Avaliação de polimorfismos genéticos e das concentrações plasmáticas de metaloproteinase 9 e seu inibidor TIMP-1 na hipertensão resistente

Autor(es)

Natália Ruggeri Barbaro

• Tipo de documento: Tese de Doutorado
• Imprenta: Campinas, SP.
• Instituição: Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP). Faculdade de Ciências Médicas
• Data de defesa: 2016-06-23

Membros da banca

Heitor Moreno Junior; Gabriel Forato Anhê; Íscia Teresinha Lopes Cendes; Riccardo Lacchini; Michele Mazzaron de Castro; Fabíola Zakia Mónica

• Orientador: Vanessa Fontana; Heitor Moreno Junior

Resumo

A hipertensão arterial resistente (HAR) é definida pela presença de pressão arterial (PA) acima da meta pressórica com o uso de três classes de anti-hipertensivos, ou ainda os pacientes que atingem controle da PA utilizando quatro ou mais fármacos. A morbidade e mortalidade associadas à hipertensão são atribuídas às lesões de órgãos-alvo, sendo que a hipertrofia ventricular esquerda (HVE) e rigidez arterial são fatores de risco independentes para os desfechos cardiovasculares. A participação das metaloproteinases da matriz extracelular (MMPs), dentre elas, a MMP-9, no remodelamento que leva à HVE e à rigidez arterial são bem descritas em modelos animais, porém na hipertensão resistente não há estudos na literatura. Os polimorfismos do gene da MMP-9, -1562C>T (rs3918242) e um segundo, chamado de R279Q (rs17576) estão associados ao aumento nos níveis de MMP-9 e eventos cardiovasculares. Também, foi demonstrada a influência do polimorfismo R279Q sobre a rigidez arterial em indivíduos saudáveis. Por fim, o SNP não sinônimo Q668R (rs17577) foi associado com doença coronariana em pacientes hipertensos tratados com Anlodipino. Até o momento, nenhum polimorfismo no gene da MMP-9 foi avaliado na HAR. Portanto o presente trabalho teve como objetivos: (1) Determinar os níveis circulantes de MMP-9, do inibidor TIMP-1 e da razão MMP-9/TIMP-1 (atividade global da MMP-9) nos grupos de hipertensos resistentes (HAR) (n=124) e não resistentes (HAS) (n=136); (2) Avaliar a associação entre os níveis da MMP-9 e TIMP-1 com o grau de rigidez arterial e HVE nos grupos de hipertensos; (3) Avaliar as frequências dos alelos, genótipos e haplótipos para os polimorfismos da MMP-9 (rs3918242, rs17576 e rs17577) nos HAS e HAR e (4) Avaliar a relação dos polimorfismos com as concentrações de MMP-9 e com HVE e rigidez arterial. Os níveis plasmáticos de MMP-9 e TIMP-1 foram avaliados por ELISA. O grupo de HAR apresentou menor concentração de MMP-9, menor razão MMP-9/TIMP-1 e maiores valores de TIMP-1 comparados aos HAS. Em seguida, avaliamos a associação desses biomarcadores com a rigidez arterial, avaliada através de velocidade de onda de pulso (VOP), e com a HVE, avaliada através do índice de massa do ventrículo esquerdo (IMVE) por ecocardiograma. A MMP-9 e a relação MMP-9/TIMP-1 foram positivamente correlacionadas com o diâmetro diastólico do ventrículo esquerdo (DDVE) no grupo HAR. Já no grupo HAS, as mesmas correlações foram negativas. O TIMP-1 foi negativamente correlacionado com IMVE no grupo HAR e positivamente associado à IMVE no grupo HAS. Não foi encontrada correlação entre IMVE e MMP-9, nem correlações entre VOP com MMP-9 e TIMP-1 em ambos os grupos. Por fim, determinaram-se as frequências genotípicas dos polimorfismos -1562C>T por PCR seguida de eletroforese, e dos polimorfismos R279Q e Q668R, por PCR em tempo real utilizando sondas Taqman. As frequências haplotípicas foram estimadas pelo programa PHASE. Não houve diferenças nas frequências genotípicas, alélicas e haplotípicas entre os grupos. Nós avaliamos ainda a associação dos diferentes genótipos com as concentrações de MMP-9, rigidez arterial e prevalência de HVE, mas nenhuma associação foi encontrada. Nossos resultados sugerem que o equilíbrio entre MMP-9 e TIMP-1 varia de acordo com a gravidade da hipertensão e estão associados com HVE. Além disso, nossos dados demonstraram que os 3 polimorfismos genéticos da MMP-9 não estão associados com o fenótipo de HAR e não afetam os níveis plasmáticos de MMP-9 nos pacientes hipertensos estudados (AU)

• Processo FAPESP: 12/23410-7 - Associação da metaloproteinase-9 e seus polimorfismos com hipertrofia ventricular, rigidez arterial e inflamação na hipertensão arterial resistente
• Beneficiário: Natália Ruggeri Barbaro
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Doutorado