Avaliação sistematica dos aspectos clinicos e geneticos de pacientes com epilepsias mioclonicas progressivas

Autor(es)

Maria Isabel Caldeira Rodrigues Morais

• Tipo de documento: Dissertação de Mestrado
• Imprenta: Campinas, SP.
• Instituição: Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP). Faculdade de Ciências Médicas
• Data de defesa: 2003-08-27

Membros da banca

Íscia Teresinha Lopes Cendes

• Orientador: Íscia Teresinha Lopes Cendes; Fernando Cendes; Marilisa Mantovani Guerreiro

Resumo

As Epilepsias Mioclônicas Progressivas (EMPs), formam um grupo raro de desordens geneticamente determinadas e freqüentemente familiais. Caracterizam-se por apresentarem a tríade clínica: epilepsia, mioclonias e declínio neurológico progressivo, como demência e ataxia. As cinco principais causas desta síndrome são: doença de Unverricht-Lundborg (DUL), doença de Lafora (DL), as lipofuscinoses ceroides neuronais (LCN), as encefalomiopatias mitocondriais com fibras vermelhas rajadas (MERRF) e as sialidoses. O objetivo principal deste trabalho foi estudar um grupo de pacientes com EMP, visando chegar ao diagnóstico das causas específicas, através da história clínica, exames de propedêutica armada e testes específicos. Tais estratégias pretendiam: a) determinar as causas mais freqüentes da EMP em nosso meio, b) determinar a utilidade, na prática clínica, dos testes empregados em nosso trabalho, c) estabelecer correlações entre o fenótipo (quadro clínico) e o genótipo (identificação de mutações gênicas específicas), e d) propor um algoritmo diagnóstico adequado a nossa realidade. Para atingirmos os objetivos utilizamos: avaliação clínica neurológica, eletroencefalograma (EEG), ressonância magnética de crânio (RNM), exames histopatológicos e a análise molecular de alguns genes candidatos. Estudamos 25 pacientes pertencentes a 21 familias não-relacionadas. Incluímos todos os pacientes com o diagnóstico provável de EMP avaliados em nosso serviço entre outubro de 2000 a agosto de 2002. O critério inclusão foi a presença da tríade clínica. A avaliação diagnóstica foi feita em três níveis: nível diagnóstico I, composto de história clínica, história famílias e exame neurológico; nível diagnóstico II, EEG e a RNM de crânio; nível diagnóstico III, exames específicos, tais como testes bioquímicos, exames histopatológicos e testes moleculares de genes candidatos: Cistatina B, EPM2A, mutação A3243G no DNA mitocondrial (mtDNA), mutação A8344G no mt DNA, HD e SCA7. O nível diagnóstico I, indicou suspeita diagnóstica de DUL em 9 pacientes (6 famílias). Enquanto, DL foi o diagnóstico provável em 5 pacientes. A suspeita clínica de algum tipo de LCN, estava presente em 5 pacientes (4 famílias). Outros 4 pacientes, tiveram a suspeita clínica de algum tipo de encefalomiopatia mitocondrial enquanto 1 paciente teve a suspeita clínica de doença de depósito e 1 paciente com o suspeita de doença de Huntington (DH) juvenil. o nível diagnóstico 11, não avançou na elucidação diagnóstica das causas específicas, porém nos permitiu excluir uma paciente do estudo, por apresentar lesão destrutiva na RNM de crânio. No nível diagnóstico 111,6/9 pacientes com DUL foram submetidos a biópsia de pele e a análise histopatológica foi sugestiva de DUL em 3/9 pacientes. O estudo molecular do gene Cistatina B realizado nos 9 pacientes, conftrmou a presença de mutações em 3 pacientes, pertencentes a uma família. Dos 4 pacientes com suspeita diagnóstica de DL, todos foram submetidos a biópsia de pele e análise molecular do gene EPM2A. Em apenas 2 pacientes, a análise histopatológica demonstrou a presença inequívoca de corpúsculos de Lafora. A análise molecular não evidenciou a presença de mutações deletérias no gene EPM2A. Quatro dos 5 pacientes com suspeita clínica de LCN foram submetidos a biópsia de pele. Dois pacientes apresentaramos achados típicos da forma infantil tardia. Os 4 pacientes com suspeita clínica de encefalomiopatia mitocondrial, foram submetidos a análise molecular para dois pontos de mutação no mt DNA. Dois pacientes demonstraram alterações moleculares, um com a mutação de ponto A3243G (MELAS), e 1 com a mutação A8344G (MERRF). Nestes a biópsia de músculo, confirmou a presença de fibras vermelhas rajadas. Um dos pacientes com suspeita de doença mitocondrial que apresentou resultado molecular negativo para as duas mutações no mtDNA pesquisadas, teve resultado molecular positivo, para uma forma de ataxia espinocerebelar autossômica dominante tipo 7 (SCA-7). O paciente com suspeita clínica de doença de depósito teve o diagnóstico de sialidose confirmado por testes bioquímicos específicos (baixos níveis de sialidase na urina). O único paciente com suspeita clínica de DH teve o teste molecular negativo para DH. Em conclusão, fomos capazes de chegar a causa específica da EMP em 11/25 (43%) dos pacientes ou 9/21 famílias (44%). As causas específicas de EMP mais freqüentes em nosso meio foram: DUL (3 pacientes), DL (2 pacientes), LCN (2 pacientes) e encefalomiopatias mitocondriais (2 pacientes). O diagnóstico definitivo foi possível graças a uma combinação de testes seguindo um algoritmo diagnóstico orientado pela suspeita clínica. Desse modo propomos que: a análise molecular deve ser o procedimento de escolha para a confIrmação diagnóstica da DUL e das encefalomiopatias mitocondriopatias. No entanto, o exame histopatológico (biópsia de pele) ainda é o teste de escolha para o diagnóstico definitivo das LCNs e da DL (AU)

• Processo FAPESP: 01/01472-6 - Avaliacao sistematica dos aspectos clinicos e geneticos de pacientes com epilepsia mioclonica progressiva.
• Beneficiário: Maria Isabel Caldeira Rodrigues Morais
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Mestrado