Avaliação do potencial do ácido gálico encapsulado em Metal-Organic Frameworks funcionalizados com cetuximabe no tratamento do câncer de próstata

Autor(es)

Gilmar Hanck Silva

• Tipo de documento: Tese de Doutorado
• Imprenta: Araraquara. 2022-01-14.
• Instituição: Universidade Estadual Paulista (Unesp). Faculdade de Ciências Farmacêuticas. Araraquara
• Data de defesa: 2021-12-08
• Orientador: Marlus Chorilli; Regina Célia Galvão Frem

Resumo

O câncer de próstata é uma das mais comuns neoplasias e uma das principais causas de morte relacionadas ao câncer em homens no Brasil e no mundo, constituindo um sério problema de saúde pública, sendo que a agressividade desta neoplasia está relacionada principalmente com a superexpressão do receptor EGFR (Epidermal Growth Factor Receptor). O ácido gálico (GA), um ácido fenólico natural, tem apresentado vários efeitos biológicos, incluindo atividade anticancerígena, mas seu uso tem algumas limitações principalmente pela alta instabilidade química, levando a uma redução de sua concentração plasmática máxima. Para superar muitos dos problemas de biodisponibilidade, têm-se tornado comum o uso de sistemas de liberação de fármacos (SLF), como as MOFs (Metal-Organic Frameworks), que são polímeros de coordenação inorgânicos porosos sintetizados a partir de íons metálicos e ligantes orgânicos. Neste contexto, vale mencionar as MOFs amorfas (Amorphous Metal-Organic Frameworks), uma subclasse relativamente recente de MOFs construída de maneira bastante semelhante às MOFs convencionais, mas que passam por processos de amorfização físicos ou químicos durante ou após a síntese. Sendo assim, desenvolveu-se uma MOF sintetizada a partir de íons zinco (Zn), um relevante metal e um componente deficiente na próstata acometida pelo câncer, que em seguida foi funcionalizada com cetuximabe (CTX), um anticorpo monoclonal que se liga ao receptor de EGFR, podendo proporcionar a entrega direcionada do GA. O objetivo do presente trabalho foi avaliar o potencial do GA incorporado em MOFs amorfas funcionalizadas com CTX no tratamento do câncer de próstata. Para tanto, sintetizou-se uma MOF híbrida amorfa na presença do GA (aZIF-GA). Após esta etapa, o material foi funcionalizado com CTX (aZIF-GA/CTX) pelo método de conjugação química com os reagentes EDC-NHS. Os materiais obtidos foram devidamente caracterizados, calculada a quantidade de GA incorporado e liberado nos sistemas desenvolvidos (aZIF-GA e aZIF-GA/CTX), onde verificou-se uma eficiência de carga de 81,2% e uma capacidade de carga de 25,6% para o sistema aZIF-GA e de 75,1% e 23,8% para o sistema aZIF-GA/CTX. Os ensaios de liberação foram realizados no meio PBS, com valores de pH 5.0 e 7.4, apresentando maiores taxas de liberação em pH ácido, 88,16% para o sistema não funcionalizado (aZIF-GA) e 81,60% para o sistema funcionalizado (aZIF-GA/CTX). Os estudos de estabilidade demonstraram que os sistemas aZIF-GA e aZIF-GA/CTX possuem excelente estabilidade em meio aquoso. Os ensaios de viabilidade celular 2D, tanto dos precursores quanto dos sistemas (aZIF-GA e aZIF-GA/CTX), foram avaliados em três linhagens celulares de próstata, uma não tumoral (PNT-2) e duas tumorais (PC-3 e DU-145), mostrando maior seletividade para linhagem PC-3. Os ensaios de viabilidade celular 3D foram realizados na linhagem DU-145 e os esferoides apresentaram uma redução da viabilidade de 2,61× para o sistema aZIF-GA e 8,58× para o sistema aZIF-GA/CTX, quando comparados ao GA livre. Os ensaios de internalização celular demonstraram que a morte celular está diretamente relacionada com as alterações celulares oriundas da presença dos compostos testados e o tempo de exposição. Os resultados sugerem o potencial do sistema desenvolvido para o tratamento do câncer de próstata. (AU)

• Processo FAPESP: 18/17672-5 - Avaliação do potencial do ácido gálico encapsulado em metal-organic frameworks funcionalizados com cetuximabe no tratamento do Câncer de Próstata
• Beneficiário: Gilmar Hanck da Silva
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Doutorado