Síntese de 3-tio-1,2,4-triazóis em regime de fluxo contínuo e avaliação da atividade biológica

Autor(es)

Mariana Celestina Frojuello Costa Bernstorff Damião

• Tipo de documento: Tese de Doutorado
• Imprenta: Campinas, SP.
• Instituição: Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP). Instituto de Química
• Data de defesa: 2020-07-30

Membros da banca

Júlio Cezar Pastre; Kleber Thiago de Oliveira; Giuliano Cesar Clososki; Wanda Pereira Almeida; Daniel Fábio Kawano

• Orientador: Júlio Cezar Pastre

Resumo

O primeiro capítulo deste texto aborda aspectos gerais de reatores em fluxo contínuo, e a utilização desta tecnologia em química medicinal, e na síntese de IFAs. Os capítulos seguintes descrevem os trabalhos desenvolvidos nesta tese de doutorado, particularmente, a síntese em batelada e em fluxo contínuo de compostos contendo o sistema 3-tio-1,2,4-triazol, assim como a avaliação do seu potencial biológico. Uma forma de suprimir mutações sem sentido associadas a desordens genéticas envolve a utilização de compostos com atividade read-through. Desta forma, no Capítulo 2 do texto descrevemos o planejamento e síntese de análogos do composto GJ072 e a avaliação do seu potencial read-through em células HEK293 contendo o gene MECP2 mutante. Modificações moleculares em diferentes regiões foram exploradas e vários análogos foram sintetizados, no entanto, nenhum composto apresentou atividade read- through e foi capaz de restaurar a expressão da proteína MECP2. No Capítulo 3, discutimos o desenvolvimento de uma metodologia em fluxo contínuo para a preparação do núcleo 3-tio-1,2,4-triazol a partir de hidrazidas e isotiocianatos. Assim, uma biblioteca de compostos foi gerada rapidamente pela integração das reações de condensação, ciclização e alquilação com rendimentos de até 94%. Como extensão do protocolo utilizado para a síntese de 3-tio-1,2,4-triazóis, no Capítulo 4, desenvolvemos uma síntese em fluxo contínuo para o inibidor da proteína transportadora de ácido úrico Lesinurad. Nesta abordagem, o intermediário contendo o núcleo principal foi gerado em apenas 55 minutos e 88% de rendimento. Na sequência, realizou-se a bromação do 3-tio-1,2,4-triazol e hidrólise do grupo éster em regime de fluxo contínuo. O Lesinurad foi obtido em 2 horas com 68% de rendimento global em três operações independentes realizadas em regime contínuo. A enzima glutaminase é reconhecida como um alvo importante em tratamentos que atuam no metabolismo celular de tumores. Neste contexto, alguns compostos análogos do GJ072 foram identificados como inibidores de glutaminase, e sua estrutura foi otimizada com base no sítio de ligação da enzima e em ligantes descritos na literatura. As modificações propostas geraram compostos mais ativos e o melhor análogo desta série apresentou IC50 igual a 9 ?M, embora estudos de modelagem molecular indiquem que estas moléculas não interagem com o sítio de ligação da mesma forma que o ligante referência. No Capítulo 6, descrevemos a síntese de alcinos cíclicos tensionados a partir da dibenzocicloheptenona via fragmentação de 5-hidroxi-1H-tetrazóis. Os compostos gerados apresentaram alta reatividade e foram trapeados in situ por uma azida orgânica para geração do 1,2,3-triazol correspondente. Este protocolo permitiu a obtenção de diferentes alcinos sob condições reacionais brandas, e com rendimentos excelentes (AU)

• Processo FAPESP: 15/18572-6 - Síntese de 3-tio-1,2,4-triazóis em regime de fluxo contínuo e avaliação da atividade biológica
• Beneficiário: Mariana Celestina Frojuello Costa Bernstorff Damião
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Doutorado