New metal complexes with anthranilic acid derivatives and cycloserine: synthesis, characterization and evaluation of their biological activities = Novos complexos metálicos com derivados do ácido antranílico e cicloserina: síntese, caracterização e avaliação de suas atividades biológicas

Autor(es)

Carlos Marrote Manzano

• Tipo de documento: Tese de Doutorado
• Imprenta: Campinas, SP.
• Instituição: Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP). Instituto de Química
• Data de defesa: 2022-02-21

Membros da banca

Pedro Paulo Corbi; Paulo Cesar de Sousa Filho; Wdeson Pereira Barros; Flávia Aparecida Resende Nogueira; Alexandre Cuin

• Orientador: Pedro Paulo Corbi

Resumo

A tuberculose é a doença infecciosa que mais mata no mundo e a crescente resistência de bactérias aos mais diversos antibióticos torna essa doença, causada pelo patógeno Mycobacterium tuberculosis, um problema urgente de saúde global. Uma estratégia para superar esse desafio é o desenvolvimento de novos complexos metálicos com atividade antibacteriana, pois os íons metálicos tem o potencial de atuar com eficácia em diversos alvos moleculares da bactéria. Para isso foram sintetizados e caracterizados complexos de Ag(I) com ligantes isômeros de ácidos fluoroantranílicos, cuja a atividade contra cepas de M. tuberculosis resistentes e formadoras de biofilme é reportada na literatura. Quatro complexos denominados de Ag4fa, Ag5fa, Ag6fa e Ag4,5fa foram caracterizados por análises elementar e termogravimétrica, espectrometria de massas (EM), espectroscopia no infravermelho (IV) e de ressonância magnética nuclear (RMN) de 1H, 13C e {15N,1H}, que revelaram uma proporção 1:1 metal:ligante e coordenação pelos átomos de nitrogênio do grupo amina e de oxigênio do carboxilato. A estrutura cristalina do complexo Ag5fa resolvida por difração de raios X (DRX) de monocristal confirma esses resultados e revela uma estrutura polimérica do complexo. Foi observada pronunciada atividade in vitro dos complexos Ag4fa, Ag5fa e Ag6fa frente a M. tuberculosis (MIC90 entre 2,6 e 4,2 ?g/mL) e moderada contra outras bactérias Gram positivas e Gram negativas. Além disso, esses complexos também exibiram citotoxicidade in vitro para diversas células tumorais, em especial para adenocarcinoma epitelial colorretal (IC50 = 2,1 ?g/mL e SI >3) e não foram capazes de causar mutagenicidade como evidenciado pelo teste de Ames. Os ligantes fluoroantranílicos também foram um objeto de estudo teórico por DFT, relacionando os resultados dos cálculos com as suas propriedades espectroscópicas de fluorescência e também por docking molecular afim de prever interações distintas de cada isômero fluoroantranílico com proteínas alvo pertencentes à via de biossíntese do triptofano em bactérias M. tuberculosis. Além disso, uma série de complexos de Cu(II) com 6fa e ligantes auxiliares (bipiridina, fenantrolina e 4,4’-dimetilbipiridina) e um complexo de Pd(II) com o fármaco antimicobacteriano cicloserina também foram sintetizados. Apesar da atividade biológica desses complexos ainda não ter sido avaliada, a caracterização dos mesmos é apresentada com uma perspectiva de novos trabalhos para investigá-los com mais detalhes não só na parte estrutural, mas também como potencial aplicação na química medicinal (AU)

• Processo FAPESP: 17/25995-6 - Novos complexos metálicos de Ag(I), Pd(II) e Pt(II) com ligantes utilizados no tratamento da Tuberculose: síntese e avaliação in vitro das atividades antimicrobiana e antiproliferativa
• Beneficiário: Carlos Marrote Manzano
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Doutorado