Desenvolvimento de novos inibidores da enzima glutaminase com potencial ação antitumoral

Autor(es)

Renna Karoline Eloi Costa

• Tipo de documento: Tese de Doutorado
• Imprenta: Campinas, SP.
• Instituição: Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP). Instituto de Biologia
• Data de defesa: 2021-09-24

Membros da banca

Sandra Martha Gomes Dias; Paulo Henrique Conaggin Godoi; Carolina Borsoi Moraes; Catarina Raposo Dias Carneiro; Eduardo Henrique Salviano Bezerra

• Orientador: Sandra Martha Gomes Dias

Resumo

O câncer de mama é o tipo de câncer mais diagnosticado em mulheres, sendo estimada uma incidência de aproximadamente 3,2 milhões de casos por ano até 2050. O subtipo triplo-negativo (Triple Negative Breast Cancer, TNBC), caracterizado pela baixa expressão/não detecção dos receptores hormonais de estrógeno (ER), progesterona (PR) e fatores de crescimento (Her2), é o mais comum entre mulheres jovens, tendo como características serem mais agressivos, de maior tamanho, maior chance de metástase e apresentarem pior prognóstico com maiores chances de recidiva. Reprogramações metabólicas em células tumorais podem fornecer alvos para o tratamento do câncer. Dentre elas, destaca-se a ativação da glicólise (mesmo na presença de oxigênio), com aumento da secreção de lactato e cataplerose do ciclo do ácido tricarboxílico (Tricarboxilic acid cycle, TCA) para prover de intermediários importantes vias biosintéticas. No subtipo triplo-negativo em específico, a enzima glutaminase, codificada por GLS, a primeira na via de metabolização do aminoácido glutamina e importante fonte anaplerótica do TCA, foi descrita como alvo para tratamento. GLS codifica, por splicing alternativo, glutaminase C (GAC) e kidney-type glutaminase (KGA). IPN60090 e CB-839 são inibidores de GLS em testes clínicos de fase I e II, respectivamente, em tumores sólidos (como o de mama triplo-negativo) e hematológicos. Há alguns anos, nosso laboratório realizou duas campanhas empregando ensaio bioquímico de High Throughput Screening (HTS), uma com uma biblioteca de 30 mil compostos sintéticos (Chembridge) e outra de 728 fármacos aprovados pelo Food and Drug Administration (FDA) dos EUA. Um ensaio celular foi também previamente realizado no laboratório usando linhagem celular com expressão de GLS ou knock down do gene para avaliação de extratos e frações de produtos naturais. Alguns dos hits identificados nestas campanhas foram os alvos de estudo desta tese. O screening com produtos naturais não revelou nenhum composto com atividade inibitória de GLS. Idebenona, um análogo da Ubiquinona (coenzima Q10), avaliada no tratamento de Alzheimer e doenças neuromusculares e hoje aprovada para o uso em Leber’s hereditary optic neuropathy, mostrou ser um inibidor de GLS, GLS2 e glutationa desidrogenase com ação antitumoral in vitro. Quarenta e seis hits da campanha de HTS foram adquiridos e 3 deles, chamados de C9, C12, C15 além de moléculas com grupamento funcional triazol, foram estudados nesta tese. Estudos de estrutura-função de C9, C12, C15.1 e os triazóis revelaram análogos de maior potência e seletividade celular. Em destaque, foi identificado um derivado de C9, C9.22, com um arcabouço estrutural inovador e descrito os determinantes moleculares de sua atividade inibitória (AU)

• Processo FAPESP: 16/09077-4 - Desenvolvimento de novos inibidores da enzima glutaminase com potencial ação antitumoral
• Beneficiário: Renna Karoline Eloi Costa
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Doutorado Direto