Fisiologia e patologia da proteína FEZ1: caracterização da interação com receptor do ácido retinóico e avaliação da expressão em leucemia mielóide aguda = Physiology and pathology of protein FEZ1: characterization of the interaction with retinoic acid receptor and evaluation of its expression in acute myeloid leukemia

Autor(es)

Mariana Bertini Teixeira

• Tipo de documento: Tese de Doutorado
• Imprenta: Campinas, SP.
• Instituição: Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP). Instituto de Biologia
• Data de defesa: 2017-08-04

Membros da banca

Jörg Kobarg; Juliana Fattori; Marcelo Bispo de Jesus; Emer Suavinho Ferro

• Orientador: Jörg Kobarg; José Xavier Neto

Resumo

A proteína UNC-76 foi identificada como essencial para a fasciculação e elongação de axônios em Caenorhabditis elegans. Da mesma forma, a proteína ortóloga de mamíferos FEZ1 apresenta expressão em tecidos neuronais e camundongos knockout para o gene FEZ1 apresentaram desvios de comportamento que remetem à hiperatividade e resposta alterada à psicoestimulantes. Já a proteína FEZ2 tem expressão ubíqua e sua função parece estar relacionada aos seus parceiros de interação. Trabalhos do grupo mostraram que FEZ1 é uma proteína multifuncional (hub), capaz de interagir com inúmeras proteínas através do C-terminal, e apresenta estrutura naturalmente desenovelada, formando dímero através do N-terminal. Dados da literatura demonstraram que FEZ1 está relacionada ao desenvolvimento neuronal, crescimento axonal e organização dos microtúbulos/transporte celular. Dessa forma, FEZ1 se caracteriza como uma proteína tipicamente citoplasmática que poderia atuar junto ao citoesqueleto como uma proteína adaptadora dimérica e bivalente. Essa hipótese foi reforçada pelas observações de que FEZ1 interage e colocaliza com elementos do citoesqueleto e proteínas motoras do tipo kinesina. Além disso, algumas evidências da literatura demonstraram a relação de FEZ1 com proteínas nucleares, envolvidas na regulação transcricional e reorganização de cromatina bem como a sua presença em frações nucleares. Nesse trabalho foi caracterizado o papel nuclear de FEZ1 através da sua interação com o receptor do ácido retinóico (RAR). Foi possível demonstrar, através de experimentos in vitro e em cultura de células, a interação proteína-receptor bem como relacionar a expressão de FEZ1 com a indução do gene hoxb4 e, com isso, um papel para FEZ1 no complexo de transcrição gênica. Além disso, a partir de evidências da literatura e de trabalhos prévios do grupo demonstrando que a superexpressão de FEZ1 provocou o aparecimento de núcleos multilobulados em mais de 40% de células, sendo este fenótipo comum em alguns tipos de leucemia e associado à resistência das células tumorais a drogas, avaliou-se neste trabalho a expressão de FEZ1 em tecidos de pacientes leucêmicos. Em conjunto, esses dados demonstram novas atribuições para FEZ1: funcionalmente envolvida com o receptor do ácido retinóico e com a transcrição e patologicamente associada à leucemia mielóide aguda (AU)

• Processo FAPESP: 12/00792-1 - A função fisiológica e patológica de membros da família de adaptadoras de transporte FEZ1/FEZ2 no contexto da formação de núcleos multilobulados
• Beneficiário: Mariana Bertini Teixeira
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Doutorado Direto