Efeito do acido oleoil-12-hidroxiestearico (12-OAHSA) na ativação de macrófagos

Autor(es)

Ana Campos Codo

• Tipo de documento: Dissertação de Mestrado
• Imprenta: Campinas, SP.
• Instituição: Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP). Instituto de Biologia
• Data de defesa: 2021-03-18

Membros da banca

Pedro Manoel Mendes de Moraes Vieira; Alexandre Salgado Basso; Fabio Papes

• Orientador: Pedro Manoel Mendes de Moraes Vieira

Resumo

Na obesidade, com a expansão de tecido adiposo branco, há também maior migração e infiltração de leucócitos. Neste ambiente, se destacam os macrófagos clássicos, produtores de citocinas pró-inflamatórias (como TNF-? e IL-1?), levando à inflamação do tecido adiposo, o que auxilia na resistência à insulina nos tecidos metabólicos. Por outro lado, camundongos que super expressam Glut4 em adipócitos possuem aumentada lipogênese, sendo obesos com altos níveis de ácidos graxos circulantes e alta tolerância à glicose. Isso porque nesses animais há uma grande produção dos acil graxos hidroxil de ácidos graxos (FAHFAs, do inglês Fatty acyl hydroxy fatty acids), uma classe de lipídeos recém descrita em mamíferos. Tratamento com diversos tipos de FAHFAs reduz a ativação inflamatória de macrófagos e células dendríticas. No entanto, os FAHFAs testados apresentam baixa potência, sendo necessárias altas doses para que efeitos benéficos sejam observados. Nesse contexto, realizamos um screening com diversos FAHFAs e encontramos um nunca estudado antes com uma alta capacidade de inibir a secreção de TNF-? em baixas doses: ácido oleoil-12-hidroxiesteárico (12-OAHSA). Nosso objetivo proposto foi determinar in vivo os efeitos do 12-OAHSA na inflamação causada pela obesidade e caracterizar in vitro o mecanismo de ação desse recém-descoberto FAHFA em macrófagos. In vivo, 12-OAHSA melhora a intolerância à glicose e resistência à insulina induzida pela obesidade e reduz a inflamação do tecido adiposo. In vitro, 12-OAHSA diminuiu a secreção de TNF-? e IL-1? em resposta à ativação do LPS e induziu a produção de IL-10. Nossas análises indicam que 12-OAHSA inibe a fosforilação de ERK 1/2. Utilizando inibidores metabólicos específicos determinamos que os efeitos do 12-OAHSA envolvem oxidação de lipídeos, glutamina e de piruvato acoplada à síntese de ATP mitocondrial, com a concomitante inibição da via glicolítica e da liberação de lactato para o meio extracelular. Esses achados imunometabólicos mostraram-se dependente da ativação inicial de mTORC1 para produzir IL-10 que promove o subsequente resultado anti-inflamatório do 12-OAHSA. Ainda, observamos que o 12-OAHSA entra na célula e se posiciona proximamente à membrana plasmática, aonde parece induzir a produção de ácido araquidônico. Em conclusão, demonstramos 12-OAHSA possui atividade anti-inflamatória tanto in vivo quanto in vitro, de forma dependente da secreção de IL-10 (AU)

• Processo FAPESP: 18/22505-0 - Efeito do ácido oleoil-12-hidroxiesteárico (12-OAHSA) nas vias inflamatórias e metabólicas da ativação de macrófagos
• Beneficiário: Ana Campos Codo
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Mestrado