The role of microglial and exercise-mediated apolipoprotein J on glucose metabolism and insulin sensitivity in diet-induced obese mice

Autor(es)

Kellen Cristina da Cruz Rodrigues

• Tipo de documento: Tese de Doutorado
• Imprenta: Limeira, SP.
• Instituição: Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP). Faculdade de Ciências Aplicadas
• Data de defesa: 2022-06-23

Membros da banca

Leandro Pereira de Moura; Aykut Gokturk Uner; Ana Paula Pinto; Guilherme Zweig Rocha

• Orientador: Leandro Pereira de Moura; Young Bum Kim

Resumo

A obesidade é um dos principais problemas de saúde pública em muitos países, e entender os mecanismos fisiopatológicos subjacentes à manutenção da homeostase energética e glicêmica são essenciais para o seu tratamento. O hipotálamo é responsável por modular as respostas neurais que regulam a fome e a homeostase energética. A micróglia desempenha um papel fundamental na resposta imune e na inflamação hipotalâmica. Estudos experimentais mostraram que a obesidade prejudica a sinalização da leptina em neurônios hipotalâmicos, levando à resistência à leptina. Nesse sentido, apolipoproteína J (ApoJ) e seu receptor, LRP2, foram recentemente sugeridos como co-reguladores da sinalização de leptina no hipotálamo e, portanto, podem ser considerados alvos promissores para o tratamento da obesidade. Além disso, a ApoJ circulante está positivamente associada à resistência à insulina em indivíduos obesos e com diabetes tipo 2. Sinergicamente, o exercício físico é uma ferramenta não farmacológica capaz de aumentar a sensibilidade à leptina no hipotálamo e diminuir os níveis séricos de ApoJ, o que contribui tanto para a redução da hiperfagia quanto da resistência à insulina. No entanto, os efeitos do exercício físico sobre o conteúdo hipotalâmico de ApoJ ainda são desconhecidos. Este estudo tem como objetivo investigar os efeitos do exercício aeróbico de curta duração sobre o conteúdo hipotalâmico de ApoJ, bem como o perfil metabólico de camundongos obesos nocautes para ApoJ na micróglia. O estudo foi dividido em duas fases; primeiro, camundongos albinos suíços foram divididos em três grupos: controles magros, obesos sedentários e obesos exercitados. Todos os camundongos obesos exercitados praticaram exercícios aeróbios por sete dias consecutivos. Todos os camundongos obesos foram alimentados com dieta hiperlipídica. Os dados obtidos revelaram que camundongos obesos sedentários reduziram a sensibilidade à glicose e aumentaram os níveis séricos de ApoJ, glicose, insulina, HOMA-IR, colesterol total e LDL. Por outro lado, camundongos que praticaram exercícios aeróbicos de curta duração reduziram o consumo alimentar e reverteram os distúrbios causados pela obesidade na homeostase glicêmica, que foram concomitantes à redução dos níveis circulantes de ApoJ. Curiosamente, os camundongos exercitados aumentaram significativamente o conteúdo de proteína ApoJ hipotalâmica, que se correlacionou negativamente com o peso corporal e parâmetros fisiológicos relacionados à homeostase glicêmica. Na segunda fase do estudo, geramos uma linhagem de camundongos sem ApoJ em células da micróglia (CX3CR1-Cre, ApoJflox/flox). No primeiro experimento com esta linhagem, os animais foram alimentados com ração padrão para roedores e foi observado um leve aumento no peso corporal e nos níveis séricos de leptina. Em seguida, os camundongos foram desafiados metabolicamente com uma dieta hiperlipídica e os camundongos nocautes apresentaram resistência à insulina, intolerância à glicose, aumento na adiposidade e nos níveis séricos de insulina e leptina. Além disso, os resultados demonstraram uma redução de 60% na expressão de ApoJ no hipotálamo de animais nocautes em comparação com os controles. Os níveis séricos de ApoJ não foram afetados pela deleção de ApoJ em células da micróglia, enquanto que a ApoJ sérica foi positivamente correlacionada com o conteúdo de ApoJ em várias áreas do cérebro, fígado, músculo e tecido adiposo branco. No geral, os achados sugerem que a deleção da ApoJ nas células da micróglia agrava a intolerância à glicose e a resistência à insulina, e a prática de exercício físico pode ser uma importante ferramenta não farmacológica para o tratamento da obesidade (AU)

• Processo FAPESP: 16/24406-4 - O papel do exercício físico na via de sinalização molecular da clusterina/leptina em hipotálamo de camundongos obesos
• Beneficiário: Kellen Cristina da Cruz Rodrigues
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Doutorado Direto