Receptores LXR e seu papel na modulação do metabolismo e função de macrófagos residentes do tecido adiposo: uma nova ferramenta para o tratamento de doenças metabólicas

Autor(es)

Jéssica Aparecida da Silva Pereira

• Tipo de documento: Tese de Doutorado
• Imprenta: São Paulo.
• Instituição: Universidade de São Paulo (USP). Instituto de Ciências Biomédicas (ICB/SDI)
• Data de defesa: 2022-02-01

Membros da banca

Pedro Manoel Mendes de Moraes Vieira; José Donato Júnior; Luiz Osório Silveira Leiria; Patricia Torres Bozza Viola

• Orientador: Pedro Manoel Mendes de Moraes Vieira

Resumo

Receptores hepáticos X (LXRs) são fatores de transcrição ativados por moléculas derivadas do metabolismo de colesterol. Os níveis de colesterol são frequentemente aumentados em indivíduos obesos e contribuem para a ativação de diversas vias inflamatórias. Obesidade é caracterizada pelo acúmulo de lipídeos nos adipócitos, favorecendo a expansão do tecido adiposo (AT) branco e o desenvolvimento de inflamação crônica sistêmica de baixo grau, a qual contribui para o desenvolvimento de outras doenças metabólicas, como a resistencia à insulina. LXRs são envolvidos na manutenção da homeostase de colesterol, além disso, LXRs atuam na regulação das respostas imunes. No entanto, o papel de LXRs na patologia da obesidade e sua contribuição para o fenótipo de macrófagos residentes do tecido adiposo (ATM) permanece desconhecido. Nós mostramos que a deleção de LXR prejudica o ganho de peso e acúmulo de gordura em camundongos. Animais LXR &#223KO apresentam elevada sensibilidade à insulina e o uso preferencial de carboidratos como fonte de energia. Animais LXRKO, apresentam maior sensibilidade à insulina, o que não foi observado em animais LXR &#223KO. ATMs de animais obesos apresentam um enriquecimento da via de colesterol, e a deleção de LXR potencializa o acúmulo de lipídeos em macrófagos, bem como agrava a inflamação do AT por promover o aumento da expressão de IL-1 &#223 e TNF- &#945 nos ATMs em resposta a alimentação com dieta hiperlipídica, o que ocorreu de maneira dependente de LXR &#223. Na ausência de estresse metabólico, a deleção de uma única isoforma de LXR foi capaz de induzir inflamação no AT, marcada pelo aumento de macrófagos CD11c &#43. Além disso, a deleção de LXR especificamente em células imunes contribuiu para o rompimento balanço imune no AT, o qual foi marcado pelo aumento de macrófagos CD11c &#43, pela maior expressão de IL-1 &#223, bem como pelo maior infiltrado de monócitos. Em adição, a deleção de LXR em células imunes agravou a inflamação do AT induzida por dieta hiperlipídica, sem, no entanto, promover alterações na homeostase de glicose. Nós encontramos que o composto naringenin (NAR) atua como um agonista de LXR em macrófagos. NAR induziu a expressão de genes alvo de LXR e reduziu a secreção de citocinas pró-inflamatórias em macrófagos ativados com LPS ou polarizados para o perfil pró-inflamatório. O tratamento de animais obesos com NAR reduziu a inflamação do AT, marcada pelo menor acúmulo de macrófagos CD11c &#43, menor infiltrado de monócitos e reduzida expressão de IL-1 &#223 &#43 e TNF- &#945 &#43 nos ATMs. Tal efeito favoreceu o aumento da sensibilidade à insulina nos animais tratados com NAR, o que não foi visto em animais tratados com veículo. Nós exploramos como a ativação de LXR com NAR poderia afetar o metabolismo de macrófagos, sendo observada redução da via glicolítica e menor disfunção mitocondrial em células estimuladas, tratadas com NAR. Adicionalmente, nós observamos que os efeitos anti-inflamatórios induzidos por NAR ocorrem de maneira dependente de LXR. Juntos, nossos dados revelaram um papel diferenciado para as isoformas de LXR no que compete à regulação do metabolismo sistêmico e imunidade. A expressão de LXR &#223 em células imunes é essencial para o balanço pro/anti-inflamatório no AT. LXR &#223 é um potencial alvo terapêutico para o tratamento de inflamação do AT e resistência à insulina. (AU)

• Processo FAPESP: 17/00079-7 - Efeitos da ativação dos receptores LXRs sobre parâmetros metabólicos sistêmicos e na modulação do metabolismo de macrófagos teciduais residentes do tecido adiposo
• Beneficiário: Jéssica Aparecida da Silva Pereira
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Doutorado