Alterações do Sistema Nervoso Central associadas à caquexia cancerosa:estudo de neuroimagem in vivo e análises neuropatológicas post-mortem em humanos.

Autor(es)

Estefanía Simoes Fernández

• Tipo de documento: Tese de Doutorado
• Imprenta: São Paulo.
• Instituição: Universidade de São Paulo (USP). Instituto de Ciências Biomédicas (ICB/SDI)
• Data de defesa: 2021-05-28

Membros da banca

Marilia Cerqueira Leite Seelaender; Alison Colquhoun; Maria Cassia Jacintho Mendes Corrêa; Guilherme Alves Lepski

• Orientador: Marilia Cerqueira Leite Seelaender

Resumo

A caquexia é uma síndrome multifatorial e multiorgânica clinicamente desafiadora e associada ao mau prognostico em pacientes com câncer. É caracterizada por inflamação e perda de apetite, e a origem e os mecanismos das alterações que ocorrem nessa doença permanecem ainda desconhecidas. A síndrome leva à desregulação do sistema nervoso central (SNC) e neuroinflamação, com impacto em circuitos neurais que controlam o comportamento alimentar e a composição corporal. O objetivo do presente estudo foi caracterizar simultaneamente a concentração de hormônios, neuropeptídeos e citocinas na circulação periférica. Adicionalmente, avaliou-se a morfologia e funcionalidade do SNC e caracterizou-se a morfologia neuronal e o perfil de células imunes do SNC em pacientes caquéticos. Pacientes com câncer colorretal com caquexia (CC; n = 39) ou sem caquexia (WSC; n = 31) foram recrutados. O conteúdo proteico de citocinas, hormônios e neuropeptídios circulantes foi aferido com a tecnologia Luminex &#174x xMAP e/ou ELISA. O crosstalk central-periférico foi investigado concomitantemente em modelo animal de caquexia, medindo-se o mRNA de neuropeptídios e de receptores no encéfalo (RT-PCR quantitativo). A avaliação do SNC dos pacientes foi realizada empregando-se imagens obtidas em exames de ressonância magnética in vivo (WSC n=12; CC n=10; Philips Achieva Scanner 3 Tesla) e análises neuropatológicas em tecidos post-mortem(Control n=10; WSC n=6; CC n=10 software Qupath). Os resultados mostram que pacientes com câncer e caquéticos tinham concentração sérica reduzida dos hormônios [insulina (-25%), leptina (-50%), amilina (-17%), GIP (-46%) e GLP-1 (-26%)] e de neuropeptídeos [-endorfina (-36%), neurotensina (-36%), oxitocina (-37%), -MSH (-42%) e MCH (-17%)], relacionados ao controle do apetite em relação aos pacientes de peso estável. O NPY (+28%) e o receptor de leptina (+20%) foram superexpressos no hipotálamo de animais com tumor. Além disso, o SNC humano apresentou diferenças estruturais e funcionais na massa cinzenta (em relação ao dos pacientes de peso estável) de regiões como núcleo caudado, putâmen, ínsula, córtex orbitofrontal, entre outras (pFWE <0,05). O grupo CC mostrou morfologia neuronal anormal, aumento da densidade neuronal, alteração do perfil da micróglia e dos astrócitos (p <0,05). Em conclusão, estes novos achados mostram que a perda de peso decorrente da caquexia é acompanhada por uma falha na resposta ao conteúdo de hormônios e neuropeptídios na circulação e esta é independente do estado inflamatório. O aumento da expressão de NPY e do receptor de leptina em ratos caquéticos sugere uma resposta compensatória à alteração de sinais periféricos durante a caquexia. Além disso, os resultados indicam que a caquexia compromete a morfologia do SNC, causando principalmente alterações na substância cinzenta dos pacientes caquéticos, levando a alterações nos padrões de volume regional e conectividade funcional; afetando a morfologia neuronal e o perfil da neuroglia. Em conclusão, todas essas alterações podem estar impulsionando a perda de funções homeostáticas, causando um processamento de informação deficiente e levando a alterações metabólicas e comportamentais na caquexia humana. Ao nosso conhecimento, trata-se do primeiro trabalho em fornece a caracterização do cérebro humano em indivíduos caquéticos. As alterações e mecanismos descritos fornecem potencial base para a proposição de tratamentos. (AU)

• Processo FAPESP: 16/12508-7 - Alterações hipotalâmicas relacionadas com a síndrome da caquexia associada ao câncer: análise morfológica e estudo histológico, molecular, celular e sistêmico do sistema nervoso central
• Beneficiário: Estefania Simoes Fernandez
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Doutorado Direto