O papel da melatonina endógena e exógena em células derivadas de tumores uroteliais. Relevância dos receptores MT1 e MT2

Autor(es)

Caroline Luísa Quiles

• Tipo de documento: Tese de Doutorado
• Imprenta: São Paulo.
• Instituição: Universidade de São Paulo (USP). Instituto de Biociências (IBIOC/SB)
• Data de defesa: 2022-08-15

Membros da banca

Regina Pekelmann Markus; Debora Rejane Fior Chadi; Selma Maria Bezerra Jeronimo; João Agostinho Machado Neto

• Orientador: Regina Pekelmann Markus

Resumo

O carcinoma urotelial está entre as dez neoplasias malignas mais comuns. Estudos in silica sugeriram que a melatonina sintetizada por tumores de bexiga podem ter efeitos protetores; no entanto, os ensaios clínicos não confirmaram tais benefícios. Neste trabalho, avaliamos o efeito da melatonina exógena e do sistema melatonérgico (enzimas, produção de melatonina e receptores) em três linhagens celulares: RT4, 5637 e T24. A produção local de melatonina foi observada em escala pM em todas as linhagens celulares, e a expressão diferencial das enzimas envolvidas em sua síntese e metabolismo foi insuficiente para explicar o perfil de resposta das linhagens celulares. A melatonina exógena (mM) diminuiu a viabilidade de todas as linhagens de estudo. Ao mesmo tempo, a faixa pM-nM não modificou o padrão proliferativo das linhagens celulares, mas apresentou uma resposta linhagem-específica na viabilidade celular: RT4 não respondeu ao tratamento com melatonina, 5637 aumentou, e T24 teve um efeito dual dosedependente da viabilidade. Por outro lado, a expressão dos receptores de melatonina acoplados à proteína G, MT1 e MT2, e do receptor órfão GPR50, no qual dimeriza com MT1 reduzindo sua afinidade à melatonina, abre uma nova abordagem investigativa. A baixa expressão de receptores de melatonina em RT4 justificou a falta de sensibilidade à melatonina exógena em pM-nM. As diferenças entre 5637 e T24 também podem depender da expressão e localização do receptor específico. Os dados sugerem que em 5637 e T24, MT1 induz um aumento na viabilidade celular, enquanto em T24 os receptores de membrana MT2 diminuem a viabilidade celular. Em resumo, aqui mostramos pela primeira vez a relevância dos subtipos de receptores de melatonina na promoção do ajuste fino da viabilidade celular no câncer de bexiga. O presente estudo sugere fortemente que o uso terapêutico da melatonina ou análogos no câncer de bexiga ainda é prematuro, sendo necessário adequar o tratamento considerando a expressão dos subtipos de receptores de melatonina para cada paciente. (AU)

• Processo FAPESP: 17/10291-3 - Avaliação da aplicação do index prognóstico baseado em dois genes ligados a síntese e metabolização de melatonina em carcinomas coloretais e da bexiga urinária
• Beneficiário: Caroline Luísa Quiles
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Doutorado