Planejamento e síntese de novos fosfolipídios capazes de induzir seletivamente a apoptose de células tumorais pela atuação em lipid rafts

Autor(es)

Anna Carolina Schneider Alves

• Tipo de documento: Tese de Doutorado
• Imprenta: Campinas, SP.
• Instituição: Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP). Faculdade de Ciências Farmacêuticas
• Data de defesa: 2021-12-10

Membros da banca

Daniel Fábio Kawano; Priscila Gava Mazzola; Paulo Sérgio Gonçalves Nunes; Vinicius Barreto da Silva; Maurício Ferreira Marcondes Machado

• Orientador: Daniel Fábio Kawano

Resumo

Por mais de 40 anos, o modelo de mosaico fluido de membranas celulares tem reforçado nossa visão de uma bicamada lipídica com receptores de membrana dispersos que são aleatoriamente atingidos por ligantes extracelulares a fim de disparar os eventos de sinalização intracelular. No entanto, parece muito mais factível a ideia de que esta bicamada lipídica possua microdomínios compartimentados (conhecidos como lipid rafts) que promovam a organização dos receptores e ligantes num espaço físico restrito, de modo a promover interações cineticamente favoráveis para a ativação do receptor e a transdução do sinal intracelular. Recentemente, crescente atenção tem sido dada a estas estruturas após a observação de que alguns fosfolipídios, principalmente a edelfosina (1-O-octadecil-2-O-metil-sn-glicero-3-fosfocolina), são capazes de recrutar in vitro receptores da morte Fas e as moléculas necessárias para sua sinalização intracelular nos lipid rafts, disparando o processo de morte celular por apoptose de modo seletivo para as células tumorais, preservando assim as células saudáveis. Contudo, estudos clínicos de Fase II demonstraram que a edelfosina possui apenas efeito tumorostático em humanos, e não citotóxico como seria esperado de um bom fármaco antitumoral. Neste sentido, este trabalho propõe sintetizar análogos da edelfosina que conservem a capacidade de se acumular nos lipid rafts para induzir seletivamente a apoptose em células tumorais e que, potencialmente, sejam mais ativos clinicamente. Para a síntese dos compostos foi idealizada a partir reagente comercial álcool batílico, sendo sua hidroxila primária seletivamente protegida com o grupo tritila. Através da catálise por transferência de fase, foi inserido o alcino terminal na hidroxila secundária via síntese de Williamson. O alcino resultante foi então acoplado a uma azida orgânica, previamente sintetizada a partir de uma anilina aromática, utilizando a reação de cicloadição de alcino-azida catalisada com cobre (CuAAC) ("click chemistry"), formando o núcleo 1,2,3-triazol. As aminas selecionadas para este trabalho possuem uma amina alifática e uma aromática, sendo que a alifática foi protegida com o grupo Boc, a fim de evitar a azidação nas duas aminas, já que não é uma reação seletiva. Por fim, testou-se a inserção na fosfocolina no 1-hexadecanol, antes de realizar a inserção nos compostos planejados (AU)

• Processo FAPESP: 17/05876-2 - Planejamento e síntese de novos fosfolipídios capazes de induzir seletivamente a apoptose de células tumorais pela atuação em lipid rafts
• Beneficiário: Anna Carolina Schneider Alves
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Doutorado