Caracterização funcional do aminoácido hipusina

Autor(es)

Leticia Tamborlin

• Tipo de documento: Tese de Doutorado
• Imprenta: Rio Claro. 2023-03-29.
• Instituição: Universidade Estadual Paulista (Unesp). Instituto de Biociências. Rio Claro
• Data de defesa: 2023-02-24
• Orientador: Augusto Ducati Luchessi

Resumo

O aminoácido hipusina [Nε-(4-amino-2-hidroxibutil)-lisina] foi isolado pela primeira vez em 1971 a partir de extratos de cérebro bovino. A hipusina origina-se a partir de uma modificação pós-traducional que ocorre no fator de início de tradução de eucariotos 5A (eIF5A), uma proteína altamente conservada produzida por arqueobactérias e eucariotos. A proteína eIF5A é a única descrita contendo o resíduo de aminoácido hipusina, o qual é essencial para sua atividade. A hipusina como aminoácido livre é consequência da degradação proteolítica de eIF5A. Neste trabalho, mostramos pela primeira vez evidência de atividade biológica para a hipusina livre. Para isso, células C6 derivadas de glioma de rato foram tratadas com hipusina e diferentes parâmetros celulares foram avaliados. O tratamento com hipusina reduziu significativamente a proliferação de células C6 e suprimiu fortemente sua capacidade clonogênica sem levar as células à apoptose. O tratamento com hipusina também diminuiu o conteúdo do transcrito codificador de eIF5A e o perfil global de síntese proteica, o que pode ter ocorrido devido a um feedback negativo em resposta à alta concentração de hipusina adicionada de forma exógena. A hipusina pode ter afetado o conteúdo e/ou a hipusinação da proteína eIF5A recém-sintetizada, o que pode ter levado a uma estagnação no processo de tradução. Além disso, o tratamento com hipusina também alterou o metabolismo celular, por meio da regulação das vias para a produção de energia, reduzindo a respiração celular acoplada à fosforilação oxidativa e aumentando o metabolismo anaeróbico, evidenciado pelo aumento da produção de lactato. Esses resultados e a relação entre eIF5A e o processo de desenvolvimento tumoral nos levaram a testar a associação da hipusina com o quimioterápico temozolomida. A combinação de temozolomida com hipusina reduziu a conversão do MTT para os mesmos níveis observados utilizando o dobro da dose de temozolomida isoladamente, demonstrando então uma ação sinérgica entre os compostos. Assim, desde 1971, este é o primeiro estudo que mostra evidência de atividade biológica para a hipusina como um aminoácido livre e não como um componente essencial para a atividade da proteína eIF5A. (AU)

• Processo FAPESP: 17/21914-1 - Caracterização funcional do aminoácido hipusina
• Beneficiário: Leticia Tamborlin
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Doutorado