Fatores que alteram a ingestão alimentar modulam a atividade de neurônios kisspeptinérgicos?

Autor(es)

Naira da Silva Mansano

• Tipo de documento: Tese de Doutorado
• Imprenta: São Paulo.
• Instituição: Universidade de São Paulo (USP). Instituto de Ciências Biomédicas (ICB/SDI)
• Data de defesa: 2022-09-12

Membros da banca

Renata Frazão; Lucila Leico Kagohara Elias; Davi José de Almeida Moraes; Raphael Escorsim Szawka

• Orientador: Renata Frazão

Resumo

Sabe-se que o estado nutricional afeta a reprodução, pois uma quantidade adequada de energia é necessária para o início da puberdade e a fertilidade. A regulação da ingestão alimentar é modulada pela leptina, que age no núcleo arqueado do hipotálamo (ARH), inibindo a síntese de neurotransmissores orexígenos neuropeptídio Y (NPY) e o peptídeo relacionado com Agouti (AgRP) e estimulando os anorexígenos pró-opiomelanocortina (POMC). No ARH, encontram-se também a população de neurônios kisspeptinérgicos, considerados os neuromoduladores mais importantes dos neurônios que sintetizam o hormônio liberador de gonadotrofinas (GnRH). Estudos eletrofisiológicos evidenciaram que as kisspeptinas são capazes de excitar diretamente os neurônios POMC e, inibir os neurônios AgRP. No entanto, os mecanismos neurais pelos quais a homeostase energética afeta a reprodução não são completamente elucidados. O objetivo do trabalho foi verificar se o jejum de 24 horas afeta as funções reprodutivas mediante a modulação da atividade de neurônios kisspeptinérgicos hipotalâmicos. Utilizamos estratégias neuroanatômicas e eletrofisiológicas para determinar os efeitos do jejum ou da restrição calórica, em inglês food restriction (FR), sobre o ciclo estral e fertilidade. Fêmeas adultas foram individualizadas e mantidas em dieta ad libitum (controle), submetidas ao jejum por 24 horas, ou submetidas a FR de 60%. Um subgrupo dos animais foi alimentado ad libitum após os testes (jejum ou FR). As fêmeas do grupo jejum e FR apresentaram mudanças significativas no peso corporal e ciclo estral, mas sem alterações na reprodução. O jejum induziu aumento da expressão da c-Fos no ARH, mas sem colocalização com neurônios kisspeptinérgicos. No ARH, o jejum induziu a redução de genes como Kiss1, Cartp, Th e Pomc e o aumento da expressão dos genes Agrp e Npy. Além disso, o jejum suprimiu o pico de secreção do hormônio luteinizante (LH) esperado na tarde de proestro e, induziu o aumento significativo do hormônio folículo estimulante (FSH), sem correlação direta com modificações esperadas no ciclo estral. Para determinarmos se as alterações observadas eram acompanhadas por modulação da atividade de neurônios kisspeptinérgicos realizamos experimentos eletrofisiológicos. Não foram observadas alterações significativas na atividade de neurônios kisspeptinérgicos do núcleo anteroventral periventricular e periventricular anterior (AVPV/PeN). No entanto, ao registrarmos as correntes pós-sinápticas inibitórias (sIPSC) em células kisspeptinérgicas do ARH de fêmeas, verificamos que o jejum diminuiu a frequência e amplitude das sIPSC, sugerindo que o jejum é suficiente para modular a transmissão GABAérgica que atua sobre neurônios kisspeptinérgicos do ARH de fêmeas. Demonstramos ainda que a administração de neuropeptídio Y (NPY, 100nM) em fêmeas mantidas com ração ad libitum induz a hiperpolarização do potencial de membrana apenas de neurônios kisspeptinérgicos do ARH, sendo esse efeito bloqueado por antagonistas de receptores GABAérgicos, glutamatérgicos e tetrodotoxina. Nossos achados sugerem que neurônios kisspeptinérgicos do ARH compõem a via neural através da qual alterações de gasto energético são transmitidas ao eixo hipotálamo-hipófise-gônadas. (AU)

• Processo FAPESP: 17/22189-9 - Fatores que alteram a ingestão alimentar modulam a atividade de neurônios Kiss1?
• Beneficiário: Naira da Silva Mansano
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Doutorado