MicroRNAs e imunometabolismo em macrófagos e células dendríticas em resposta à infecção com Leishmania spp.

Autor(es)

Stephanie Maia Acuna

• Tipo de documento: Tese de Doutorado
• Imprenta: São Paulo.
• Instituição: Universidade de São Paulo (USP). Instituto de Biociências (IBIOC/SB)
• Data de defesa: 2023-08-01

Membros da banca

Sandra Marcia Muxel; Fernando Ribeiro Gomes; Valeria Marçal Felix de Lima

• Orientador: Sandra Marcia Muxel

Resumo

As leishmanioses são um conjunto de doenças que ainda hoje possuem vítimas fatais ou com severas sequelas, em todo Brasil e no mundo. São causadas por parasitas protozoários do gênero Leishmania spp. que infectam células fagocíticas do sistema imune de vertebrados, tais como macrófagos e células dendríticas. Essas células podem ter respostas que promovem a inflamação e eliminam o parasita ou respostas que permitem a sobrevivência do protozoário. O principal objetivo desta tese é compreender como a infecção com Leishmania afeta as respostas imunes de fagócitos murinos por meio da modulação do perfil de miRNAs de macrófagos ou do perfil metabólico de macrófagos e células dendríticas. Os macrófagos murinos infectados com L. amazonensis apresentam modulação na expressão de pequenos RNAs não codificantes, denominados microRNAs, dentre os quais destaca-se o miR-294. Este possui expressão inerente à infecção com L. amazonensis e é independente de fatores como a linhagem de camundongo hospedeira, modulação hormonal com melatonina ou da via de sinalização de receptores de padrão do tipo Toll. MiR-294 possui papel importante na regulação do metabolismo de L-arginina por modular a produção de óxido nítrico pela Óxido Nítrico Sintase 2 (NOS2) e o transportador de arginina CAT2B (transportador de aminoácidos catiônicos), além de regular a expressão da citocina pró-inflamatória TNFa (fator de necrose tumoral). Semelhantemente, observa-se a expressão de miR-410, que regula a isoforma CAT1B do transportador de L-arginina. O metabolismo deste aminoácido destacou-se como um dos mais modulados durante a infecção de macrófagos com L. amazonensis em perfil metabolômico. A partir dele há a produção de moléculas antioxidantes como glutationa e tripanotiona, que apresentaram mudanças em suas concentrações e na razão entre oxidada e reduzida, indicando mudanças no estado redox. Este sofre interferências do estado mitocondrial como a presença de uma mutação espontânea no gene da Trans-hidrogenase de Nucleotídeos de Nicotinamida (NNT), responsável pela maior produção do pool mitocondrial de NADPH, co-fator importante na reciclagem de glutationa. Sem uma NNT funcional, macrófagos de uma linhagem resistente tornam-se tão suscetíveis quanto os nocautes de NOS2. Já em relação às células dendríticas, foi observado que a infecção com L. infantum leva a um aumento da produção de ATP dependente da oxidação de glicose a lactato, indicando que a respiração mitocondrial é inibida. Juntos, os dados sugerem uma forte relação da função imune das células hospedeiras com o estado metabólico e a regulação da expressão gênica mediada por miRNAs. (AU)

• Processo FAPESP: 17/23519-2 - Análise do papel de fatores de transcrição e miRNAs na regulação da expressão gênica em macrófagos murinos infectados por Leishmania amazonenses
• Beneficiário: Stephanie Maia Acuna
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Doutorado Direto