Síntese da Pioglitazona e Lobeglitazona em batelada e microrreator capilar

Autor(es)

Renan Rodrigues de Oliveira Silva

• Tipo de documento: Tese de Doutorado
• Imprenta: São Paulo.
• Instituição: Universidade de São Paulo (USP). Conjunto das Químicas (IQ e FCF) (CQ/DBDCQ)
• Data de defesa: 2023-07-04

Membros da banca

Mauri Sergio Alves Palma; Joao Carlos Monteiro de Carvalho; Mauricio Marques Pinto da Silva; Ardson dos Santos Vianna Junior

• Orientador: Mauri Sergio Alves Palma; Lucas Colucci Ducati

Resumo

Síntese em fluxo em microrreatores é uma alternativa ao processo em batelada e vem sendo incorporada à indústria químico-farmacêutica nos últimos anos devido às suas vantagens, particularmente à intensificação de processos, que pode levar à redução do tempo para um novo medicamento ser colocado no mercado. As glitazonas são uma classe de fármacos que combatem principalmente o diabetes mellitus tipo 2, uma das maiores preocupações na área da saúde. Este trabalho teve como objetivo a transposição da síntese dos fármacos Pioglitazona (Actos®) e Lobeglitazona (Duvie®) do processo batelada para o processo em fluxo em microrreator capilar, indicar uma equivalência de ambos os processos pelo número de microrreatores em paralelo (nMR) e determinar parâmetros cinéticos e termodinâmicos de cada etapa das reações. Adicionalmente buscou-se determinar os mecanismos reacionais de cada etapa da síntese destes fármacos pelo uso do software Gaussian 09®. Os resultados obtidos para as reações intermediárias da síntese do Pioglitazona, 2-(5-etilpiridin-2-il)etilmetanosulfonato (2P) e (Z)-5-(4-(2-(5-etilpiridin-2-il)etoxi)benzilideno)tiazolidina-2,4-diona (4P) atingiram rendimentos de 66 e 85,3% e nMR = 4,4 e 2, a 25 e 120°C, respectivamente, no processo em fluxo, já 4-(2-(5-etilpiridin-2-il)etoxi)benzaldeído (3P) e Pioglitazona atingiram 54% e 100%, a 25°C em batelada. Uma nova rota de síntese deste fármaco foi desenvolvida e solicitada patente (BR 10 2021 006604 0). Para Lobeglitazona, 4-cloro-6-(4-metoxfenoxi)pirimidina (1L), 2-[[6-(4-metoxifenoxi)pirimidin-4-il](metilamino]etan-1-ol (2L) e 5-[4-(2-{[6-(4- metoxifenoxi)pirimidin-4-il]metilamino}etoxi)benzilideno]tiazolidina-2,4-diona (4L) atingiram rendimentos de 28, 61 e 32%, nMR = 1,4, 0,8 e 2,5, a 25, 160 e 120°C, respectivamente em fluxo, enquanto 4-(2-((6-(4-metoxifenil)pirimidin-4-il)(metil)amino)etoxi)benzaldeído (3L) e Lobeglitazona atingiram 73 e 100%, a 60 e 25°C, respectivamente, no processo batelada. Foram determinados todos os parâmetros cinéticos e termodinâmicos das reações de formação dos produtos intermediários de ambos os fármacos. Os resultados indicam que a transposição de ambas as sínteses do processo batelada para fluxo em microrreatores podem ser vantajosas em escala industrial. (AU)

• Processo FAPESP: 18/01478-5 - Síntese da pioglitazona em batelada e microrreator capilar
• Beneficiário: Renan Rodrigues de Oliveira Silva
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Doutorado