Reprogramação metabólica de células dendríticas após eferocitose de células apoptóticas

Autor(es)

Letícia de Aquino Penteado

• Tipo de documento: Tese de Doutorado
• Imprenta: Ribeirão Preto.
• Instituição: Universidade de São Paulo (USP). Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto (PCARP/BC)
• Data de defesa: 2023-09-04

Membros da banca

Alexandra Ivo de Medeiros; José Carlos Farias Alves Filho; Larissa Dias da Cunha; Marco Aurelio Ramirez Vinolo

• Orientador: Alexandra Ivo de Medeiros; Pedro Manoel Mendes de Moraes Vieira

Resumo

A ativação celular requer a integração de vias metabólicas para sustentar o fenótipo e a função celular. A remoção de células apoptóticas (ACs), denominada eferocitose, ativa a glicólise e/ou a β-oxidação para reparo tecidual. Já o estímulo de receptores tipo Toll (TLR) ativa a glicólise e síntese de ácidos graxos (FAS) que sustenta um perfil celular inflamatório. A eferocitose de ACs infectadas com Escherichia coli, por células dendríticas (DCs), resulta na ativação de DCs imunogênicas. Entretanto, pouco se sabe sobre a modulação das vias metabólicas de DCs na presença simultânea dos componentes oriundos da degradação da AC e de produtos bacterianos. A hipótese deste estudo é de que a eferocitose de ACs infectadas com Staphylococcus aureus (iACs) por DCs favorecia a interação com TLR e ativação da via glicolítica e FAS enquanto o elevado conteúdo lipídio oriundo da AC permitiria a ativação da via de β-oxidação. O sinergismo dessas vias colaboraria para a função de DCs. A eferocitose de ACs promoveu aumento da via glicolítica sem alterar o fenótipo de DCs. Por outro lado, a eferocitose de iAC promoveu uma rápida ativação celular com aumento na expressão de moléculas de MHCII e CD86 e produção de mediadores inflamatórios e IL-10. Essa ativação foi acompanhada da redução da respiração mitocondrial e aumento da produção de espécies reativas de oxigênio (ROS) mitocondriais e mitocôndrias disfuncionais. A eferocitose de iAC aumentou a glicólise pela ativação do fator de transcrição Hif-1α. A inibição de vias metabólicas demonstrou que tanto a glicólise quanto a FAS são importantes para produção de IL-6, IL-1β, nitrito e IL-10 nesse contexto. Em camundongos diabéticos, as células de Langerhans tornam-se disfuncionais e incapazes de ativar linfócitos Th17 para auxiliar na resolução da infecção cutânea pela S. aureus. O transcriptoma da população CD11c+ isolada da pele de camundongos diabéticos infectados mostrou uma regulação negativa da expressão de Hif1a e de genes associados à glicólise e produção de citocinas inflamatórias. Os dados evidenciam a importância dessas vias metabólicas na ativação de DCs e sugerem novas alternativas de potenciais alvos terapêuticos utilizando fármacos que atuem em vias metbólicas para formulação de tratamentos tópicos que beneficiem indivíduos diabéticos, que são susceptíveis a infecções cutâneas. (AU)

• Processo FAPESP: 18/19638-9 - Reprogramação metabólica de células dendríticas após eferocitose de células apoptóticas
• Beneficiário: Letícia de Aquino Penteado
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Doutorado Direto