Como os peptídeos antimicrobianos destroem membranas? Uma perspectiva sob o olhar da Dinâmica Molecular

Autor(es)

Peter Park

• Tipo de documento: Tese de Doutorado
• Imprenta: São Paulo.
• Instituição: Universidade de São Paulo (USP). Conjunto das Químicas (IQ e FCF) (CQ/DBDCQ)
• Data de defesa: 2023-05-05

Membros da banca

Iolanda Midea Cuccovia; Maria Teresa Machini; Thereza Amélia Soares da Silva; Paulo Cesar Telles de Souza

• Orientador: Iolanda Midea Cuccovia; Filipe da Silva Lima

Resumo

Peptídeos antimicrobianos catiônicos helicoidais (CHAMP) são moléculas promissoras a serem utilizadas como novos antibióticos contra bactérias resistentes. CHAMPs são peptídeos de sequência curta, anfipáticos, possuem atividade em membranas e podem ser encontrados em muitos organismos fazendo parte do sistema imune inato. Os CHAMPs despertam interesse em aplicações farmacêuticas por terem menos risco de induzir resistência bacteriana em comparação a antibióticos convencionais, seletividade contra bactérias e ação rápida. Contudo, o seu mecanismo de ação detalhado ainda é desconhecido. Neste trabalho, utilizamos simulações de Dinâmica Molecular (MD) para investigar o modo de ação detalhado do BP100 (H-KKLFKKILKYL-NH2), um promissor CHAMP, em membranas. Utilizando simulações atomísticas, caracterizamos a interação inicial entre um monômero do BP100 e membranas. Descrevemos o peptide flip, um fenômeno dinâmico onde o peptídeo BP100 se liga às membranas, gira e penetra no interior da membrana e causa efeitos locais, como afinamento da membrana, curvatura negativa e diminuição na difusão lateral lipídica. Demonstramos que o peptide flip é uma etapa em comum na interação entre CHAMP e membranas, utilizando outros CHAMPs: Decoralin, Neurokinin-1 e Temporin-L. Utilizando coarse-grained MD, investigamos o efeito da concentração de peptídeo em vesículas-modelo de fosfolipídios, mostrando que CHAMPs induzem a protrusão de membranas em regiões de alta curvatura de vesículas negativas em altas concentrações de peptídeo. Nossos resultados sugerem que o modo de ação de carpete melhor descreve atividade de lise dos CHAMPs e discutimos a importância de aminoácidos hidrofóbicos volumosos no design e atividade de CHAMPs. (AU)

• Processo FAPESP: 19/03023-8 - Como adentram a membrana os peptídeos penetradores de células?
• Beneficiário: Peter Park
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Doutorado Direto