Neuroplasticidade no complexo basolateral da amígdala e no circuito de ansiedade e memória de extinção mediada pelos glicocorticoides via GR.

Autor(es)

Letícia Morais Bueno de Camargo

• Tipo de documento: Tese de Doutorado
• Imprenta: São Paulo.
• Instituição: Universidade de São Paulo (USP). Instituto de Ciências Biomédicas (ICB/SDI)
• Data de defesa: 2023-08-02

Membros da banca

Carolina Demarchi Munhoz; Eliana Hiromi Akamine; Fábio Cardoso Cruz; Raquel Vecchio Fornari

• Orientador: Carolina Demarchi Munhoz

Resumo

Frente à crescente ocorrência de fatores estressantes na vida cotidiana, principalmente nas grandes cidades, o aumento na incidência de transtornos de ansiedade e de estresse pós-traumático (TEPT) têm atraído crescente atenção de órgãos como a Organização Mundial da Saúde (OMS). Contudo, os mecanismos neurobiológicos envolvidos nessa relação estresse-TEPT ainda são parcialmente conhecidos. Em ratos, o estresse agudo por contenção e seu decorrente aumento da liberação de glicocorticoides (GCs), corticosterona (CORT) em roedores, desencadeia o comportamento do tipo ansioso após 10 dias, por meio de remodelagem dendrítica no complexo basolateral da amígdala (BLA), no hipocampo e no córtex pré-frontal medial (mPFC). Não obstante, sabe-se que esse aumento de CORT acentua a consolidação de memórias aversivas e promove um déficit na sua extinção nessa mesma janela temporal. Altamente envolvidas em processos mnemônicos, a sinalização glutamatérgica é alterada pela ação da CORT via receptores de GCs (GR), com o aumento do tráfego de AMPA e de NMDA nas membranas pré-sinápticas do circuito mPFC-hipocampo-BLA. Como é evidente, essas relações são tempodependente, tornando a neuroplasticidade subsequente ao estresse e ao aumento de CORT um importante foco de estudo. A partir disso, investigamos, em camundongos, modificações nas ativações neuronais e na sinalização glutamatérgica nesse neurocircuito, decorrentes da ação dos GCs via GR após estresse agudo, acompanhadas pelo comportamento do tipo ansioso e/ou por déficit de extinção de memória aversiva. Para isso, padronizamos um modelo de estresse agudo em camundongos machos e avaliamos, 72 horas depois, o aparecimento do comportamento do tipo ansioso, do déficit de extinção ou de renovação de memória aversiva e, ainda, a alteração da atividade neuronal no circuito mPFC-hipocampoBLA. Uma única sessão de estresse agudo por derrota social (SD1) aumentou a liberação de CORT e, embora não tenha promovido o comportamento do tipo ansioso ou maior avaliação de risco no labirinto em cruz-elevado (EPM), teve desdobramentos comportamentais sobre o processamento de memória aversiva. O SD1 aumentou o aprendizado aversivo (stress-enhanced fear learning, SEFL) de maneira que, mesmo apresentando um ganho de extinção igual ao dos grupos controle e estresse repetido por SD (SD3), suas porcentagens de freezing não retornaram a seus padrões basais. Além disso, o grupo SD1 também apresentou a renovação dessa memória, semelhante a um dos principais desafios da terapia de exposição aplicada em pacientes com TEPT. O processamento diferenciado da extinção pelo grupo estressado foi relacionado à uma hipoativação das sub-regiões CA1, CA3 e DG do hipocampo ventral, juntamente a um efeito de lateralidade de hipoativação do CA2 direito. Não foram observadas mudanças quantitativas na ativação do BLA, (subregião lateral e não basal). Porém, ainda não está claro se os neurônios ativados nessas regiões são majoritariamente glutamatérgicos ou de outra natureza. Esses resultados indicam que a exposição prévia ao estresse agudo por SD em camundongos promove um efeito tardio sobre a maior aquisição de memória aversiva e sobre a renovação dessa mesma memória, ainda que já extinta, processo esse altamente dependente da modulação da atividade neuronal das regiões CA2 dorsal e CA1, CA3 e DG ventrais do hipocampo. (AU)

• Processo FAPESP: 18/15982-7 - Neuroplasticidade no complexo basolateral da amígdala e no circuito de ansiedade e memória de extinção mediada pelos glicocorticóides via GR
• Beneficiário: Letícia Morais Bueno de Camargo
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Doutorado Direto