Os receptores AT1 modulam a perda do efeito anti-contrátil do tecido adiposo perivascular induzida pelo etanol

Autor(es)

Wanessa Mayumi Carvalho Awata

• Tipo de documento: Tese de Doutorado
• Imprenta: Ribeirão Preto.
• Instituição: Universidade de São Paulo (USP). Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto (PCARP/BC)
• Data de defesa: 2023-12-18

Membros da banca

Carlos Renato Tirapelli; Fernando Silva Carneiro; Maria Luiza de Morais Barreto de Chaves; Giulia Alessandra Wiggers

• Orientador: Carlos Renato Tirapelli

Resumo

O tecido adiposo perivascular (perivascular adipose tissue - PVAT) apresenta implicações na fisiopatologia das doenças cardiovasculares e o sistema renina angiotensina aldosterona (SRAA) desempenha importante papel no mecanismo dessas doenças, uma vez que o PVAT expressa os receptores AT1, os quais o peptídeo angiotensina II (ANG II) exerce suas ações. Além disso, diversos estudos sugerem que o SRAA participa do aumento da pressão arterial e da disfunção vascular induzida pelo consumo de etanol. Já foi demonstrado que o consumo de etanol aumenta os níveis circulantes de ANG II. Portanto, no presente estudo testamos a hipótese de que o etanol via receptor AT1, irá alterar a produção/ação de fatores vasorelaxantes derivados do PVAT, além de estimular o recrutamento de células inflamatórias que juntos, promoverão prejuízo no efeito anti-contrátil do PVAT por mecanismos associados ao aumento da produção de espécies reativas de oxigênio (ERO) e diminuição da biodisponibilidade de óxido nítrico (NO). Para tanto, ratos Wistar Hannover (260-280g) foram distribuídos nos grupos: 1) Controle; 2) Etanol: etanol a 20% (vol./vol/) 3) Losartan: losartan (antagonista dos receptores AT1 - 10mg/kg/dia,gavagem) 4) Etanol-losartan: etanol a 20% (vol./vol.) e losartan (10mg/kg/dia). Para a avaliação funcional (3a e 9ª semanas de tratamento), aortas torácicas com ou sem PVAT e com ou sem endotélio foram coletadas. Para os demais experimentos (3ª semana de tratamento), PVAT periaórtico e aorta torácica foram coletados. O consumo de etanol reduziu a ingestão de alimento e líquido dos animais. Observamos aumento da pressão arterial sistólica, diastólica e média na 9ª semana de tratamento, sem nenhuma alteração na 3ª semana. Demonstramos perda do efeito anti-contrátil do PVAT periaórtico em resposta ao consumo de etanol de maneira dependente do endotélio no período de pré-hipertensão (3ª semana de tratamento) e durante a hipertensão (9ª semana de tratamento). O tratamento com o losartan preveniu o aumento da pressão arterial e a perda do efeito anti-contrátil do PVAT, sugerindo a participação do receptor AT1 nessas respostas. Com o intuito de investigar os mecanismos envolvidos nos resultados observados, avaliamos os fatores vasorelaxantes derivados do PVAT com efeitos dependentes do endotélio. A adiponectina apresentou-se reduzida no PVAT periaórtico de animais tratados com etanol e o losartan preveniu esse efeito. Ensaios funcionais demonstraram que a incubação do A779 (antagonista do receptor MAS) não alterou a contração de anéis aórticos na presença do PVAT e do endotélio de animais do grupo etanol, sugerindo que o etanol prejudicou o efeito anti-contrátil da angiotensina (1-7). Entretanto, o A779 aumentou a contração dos anéis aórticos dos animais do grupo etanol-losartan. A leptina e a PGI2 não foram alteradas entre os grupos. Além desses achados, a incubação com o L-NAME (inibidor não seletivo das NOS) sugeriu que o consumo de etanol afetou a biodisponibilidade endotelial de NO e a incubação com o tiron (sequestrador de O2 •-) reverteu a perda do anti-contrátil do PVAT induzida pelo etanol em anéis aórticos apenas na presença do endotélio, sugerindo aumento de O2 •- endotelial. Por fim, não observamos uma resposta inflamatória no PVAT induzida pelo etanol. Nossas descobertas demonstraram que os receptores AT1 estão implicados na disfunção do PVAT induzido pelo etanol. Esta resposta ocorre de maneira dependente do endotélio e é mediada pela diminuição da produção/ação da adiponectina e angiotensina (1-7) respectivamente. Finalmente, sugerimos que a disfunção do PVAT contribui para o aparecimento e manutenção do estado hipertensivo induzido pelo etanol. (AU)

• Processo FAPESP: 19/26467-9 - Avaliação da participação da angiotensina II no efeito do consumo crônico de etanol sobre a ação modulatória do tecido adiposo perivascular
• Beneficiário: Wanessa Mayumi Carvalho Awata
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Doutorado