Avaliação da imunoterapia com o OncoTherad® (MRB-CFI-1) e associações no tratamento oncológico: câncer de bexiga e câncer de ovário

Autor(es)

Bianca Ribeiro de Souza

• Tipo de documento: Tese de Doutorado
• Imprenta: Campinas, SP.
• Instituição: Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP). Instituto de Biologia
• Data de defesa: 2023-06-12

Membros da banca

Wagner José Fávaro; Murilo Vieira Geraldo; Gabriel Adan Araujo Leite; Angela Cristina Malheiros Luzo; Telma Goncalves Carneiro Spera de Andrade

• Orientador: Wagner José Fávaro

Resumo

Não há terapia de segunda linha eficaz para o câncer de bexiga não-músculo invasivo (CBNMI) quando ocorre falha do Bacillus Calmette-Guérin (BCG). Nesse cenário, uma nova perspectiva é representada pela imunoterapia OncoTherad® (MRB-CFI-1), um complexo nanoestruturado desenvolvido pela Universidade de Campinas, Brasil. Os efeitos antitumorais e imunomodulatórios do OncoTherad® atentam para análises em outros tumores sólidos que também estabelecem um estado de imunossupressão no microambiente tumoral, como o câncer de ovário. O termo carcinoma ovariano (CO) refere-se a uma coleção de cinco doenças distintas conhecidas como histotipos. Embora o tratamento histotipo-específico ainda seja um desafio clínico, modelos bem caracterizados são necessários para testar novas terapias. Nesse trabalho, nós avaliamos os efeitos histopatológicos e moleculares do OncoTherad® e associações terapêuticas (Plasma Rico em Plaquetas - PRP e Eritropoetina - EPO) no tratamento de diferentes cânceres do sistema urogenital (câncer de bexiga e câncer de ovário) em modelos animais. Além disso, nós caracterizamos o modelo de CO induzido quimicamente, avaliando sua representatividade da doença humana. Para o modelo de CBNMI, trinta e cinco camundongos C57BL/6J foram divididos em 5 grupos: Controle; Câncer (carcinógeno N-etil-N-nitrosoureia, 50 mg/ml); PRP (0,1 ml); OncoTherad (20 mg/ml); e OncoTherad+PRP (10 mg/ml). A modulação promovida na via de sinalização dos receptores Toll-like (TLRs), a atividade citotóxica (CX3CR1, IL-1beta) e células Tregs FOXP3+ foram avaliadas por imuno-histoquímica (IHC). O tratamento com OncoTherad® isolado ou associado ao PRP aumentou as imunorreatividades de NF-kB, IL-6, TLR4, TBK1, IRF-3 e IFN-gama. Assim, a modulação do microambiente do CBNMI para um perfil citotóxico correlacionou-se com o aumento de IL-1beta através da estimulação das vias imunes para produção de IFN-gama e a consequente ativação de células T CD8+ e redução de Tregs. No modelo de CO, trinta e cinco ratas Fischer foram distribuídas em 5 grupos: Controle (cirurgia Sham); Câncer (injeção de 7,12-dimetilbenzoantraceno – DMBA na bursa ovariana, 1,25 mg/kg); OncoTherad (20mg/kg IP); EPO (8,4 µg/kg IP); e OncoTherad+EPO (mesmas doses). A via dos TLRs (TLR2, TLR4, IL-6, IFN-gama) e o perfil da resposta inflamatória (iNOS, macrófagos totais F4/80+, macrófagos CD163+ M2, linfócitos Treg FOXP3+) foram avaliados por IHC. Além disso, avaliamos mutações genéticas e biomarcadores típicos de diferentes histotipos do CO bem como a densidade de linfócitos (CD3) por IHC. O OncoTherad® isolado ou associado à EPO foi capaz de prevenir lesões ovarianas e modular o microambiente do CO para um perfil citotóxico envolvendo a sinalização dos TLRs. A EPO também apresentou efeitos imunomoduladores, embora com caráter mais imunossupressor. O conjunto de características analisadas favoreceram a interpretação do modelo de CO induzido por DMBA como carcinoma seroso de baixo grau, no qual os tratamentos com OncoTherad® e EPO mostraram propriedades imunomoduladoras relacionadas à redução de lesões ovarianas. Dessa forma, foi possível demonstrar os efeitos antitumorais do OncoTherad® em cânceres do sistema urogenital bem como caracterizar um novo modelo animal de CO para o teste de novas drogas considerando o histotipo específico (AU)

• Processo FAPESP: 20/15687-5 - Imunoterapia com o OncoTherad® (MRB-CFI-1) associada a eritropoetina no tratamento do Câncer de Ovário: análises da resposta inflamatória citotóxica, checkpoints imunológicos e regulação da angiogênese
• Beneficiário: Bianca Ribeiro de Souza
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Doutorado