Avanços na terapia sistêmica direcionada a depleção das células tronco tumorais do carcinoma mucoepidermóide através do gerenciamento de fármacos epigenéticos

Autor(es)

Luan César da Silva

• Tipo de documento: Tese de Doutorado
• Imprenta: Piracicaba, SP.
• Instituição: Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP). Faculdade de Odontologia de Piracicaba (FOP)
• Data de defesa: 2023-12-04

Membros da banca

Pablo Agustin Vargas; Cristiane Helena Squarize; Gabriell Bonifácio Borgato; Vivian Petersen Wagner; Manoela Domingues Martins

• Orientador: Pablo Agustin Vargas; Rogério Moraes de Castilho

Resumo

O carcinoma mucoepidermóide (CME) é o tumor maligno de glândula salivar mais frequente. O tratamento atual para o CME é a excisão cirúrgica, e o desenvolvimento de estratégias sistêmicas altamente eficazes para o CME continua a ser um desafio. Desta forma, o presente trabalho teve como objetivo avaliar o efeito de diferentes terapias utilizando novos fármacos e o reaproveitamento de fármacos em linhagens celulares de CME. Primeiramente foi realizado uma overview para integrar e resumir resultados ensaios clínicos existentes que avaliaram o uso de terapias sistêmicas para tratamento de carcinomas de glândula salivar. Observou-se que ainda não existe um regime eficaz de terapia sistêmica definido para o tratamento de carcinomas de glândula salivar, onde todos os ensaios clínicos identificados mostraram baixas taxas de respostas completas e parciais. Em paralelo foram desenvolvidos dois estudos in vitro, no qual o primeiro avaliou o potencial uso da cefalina como estratégia terapêutica para o manejo de CME, e o segundo investigou os efeitos do inibidor de NFkB (emetina) e do inibidor das histonas desacetilases (SAHA) na biologia das células tronco tumorais (CTTs) do CME, e ainda avaliamos se essa terapia combinada favoreceria o tratamento padrão composto pela administração de cisplatina. Os ensaios foram realizados utilizando as linhagens celulares de CME, UM-HMC1, UM-HMC2 e UM-HMC3A. Viabilidade, migração e proliferação celular foram determinados. Colorações de imunofluorescência para histona H3 lisina 9 (H3k9ac) e p65 (efetor da via do NFkB) foram executadas. A presença de CTTs foi avaliada pela identificação da atividade enzimática da ALDH por citometria de fluxo, e através de ensaios funcionais avaliando a formação de esferas tumorais. Os resultados demonstraram que a cefalina desempenha propriedades antineoplásicas em todas as linhagens de CME estudadas, regulando a viabilidade, migração e proliferação das células tumorais e interrompendo a capacidade das células cancerígenas em gerar esferas tumorais. Além disso, nossas descobertas sugeriram que a administração de baixas concentrações de emetina e SAHA é mais eficaz na interrupção das CTTs do CME, enquanto a administração de emetina em combinação com cisplatina constitui uma terapia eficaz para atingir células tumorais não-CTTs (AU)

• Processo FAPESP: 19/06597-5 - Disrupção da resistência tumoral através de terapia direcionada a depleção de células tronco tumorais em Carcinomas Mucoepidermoides Salivares
• Beneficiário: Luan César da Silva
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Doutorado