Prospecção de novos alvos moleculares e marcadores de prognóstico em leucemias agudas

Autor(es)

Keli Cristina de Lima

• Tipo de documento: Tese de Doutorado
• Imprenta: São Paulo.
• Instituição: Universidade de São Paulo (USP). Faculdade de Medicina (FM/SBD)
• Data de defesa: 2024-09-24

Membros da banca

Eduardo Magalhães Rego; Israel Bendit; Mariana Lazarini; Fabíola Traina

• Orientador: Eduardo Magalhães Rego

Resumo

As leucemias agudas surgem da transformação neoplásica de células-tronco hematopoéticas ou de células progenitoras, podendo ser dicotomizadas em leucemia linfoblástica aguda (LLA) e leucemia mieloide aguda (LMA). A identificação de pacientes com LLA Ph-like representa um desafio significativo devido à necessidade de uma análise abrangente da expressão gênica. Para simplificar esse processo, uma ferramenta de rastreamento baseada na expressão de 10 genes utilizando PCR quantitativo foi desenvolvida. Nosso estudo destacou que esses genes são altamente expressos em pacientes com LLA-B em comparação com doadores saudáveis e em pacientes com LLA-B Ph+ em comparação com pacientes com LLA-B Ph-. Além disso, nosso estudo demonstrou que valores aumentados do escore dos 10 genes estão associados à redução da sobrevida global em pacientes com LLA-B, independentemente do seu status de Ph. O tratamento da leucemia aguda é complicado pela heterogeneidade genética e pela resiliência das células leucêmicas, que frequentemente são resistentes aos medicamentos e propensas à recaída. A adaptabilidade das células leucêmicas, impulsionada pelo metabolismo mitocondrial e pela autofagia, complica ainda mais o tratamento. A inibição das proteínas fosfatidilinositol-5-fosfato 4-quinase tipo 2 (PIP4K2s) pode interromper esses processos. As PIP4K2s compreendem uma família de enzimas que regula a produção de segundos mensageiros lipídicos com funções biológicas relevantes. Em nosso estudo, observamos que o pan-inibidor de PIP4K2, THZ-P1-2, diminui a viabilidade celular, induz danos ao DNA, promove apoptose e perda do potencial de membrana mitocondrial, além de prejudicar a autofagia em células de leucemia aguda. O impacto mínimo do THZ-P1-2 nas células CD34+ sadias sugere uma janela terapêutica favorável. Na LMA, a expressão de PIP4K2 correlaciona-se com a sensibilidade a medicamentos antileucêmicos, com altos níveis de PIP4K2A associados à resistência ao venetoclax. A combinação de THZ-P1-2 com venetoclax aumenta a apoptose e reduz a viabilidade celular em células de LMA através da modulação de genes como TAp73, BCL2, MCL1 e BCL2A1. Na LLA, observamos uma expressão diferencial de genes da família PIP4K2. Entre os inibidores de PIP4K2 testados, o THZ-P1-2 foi o mais eficaz na indução da morte celular, interrompendo a autofagia e inibindo a via PI3K/AKT/mTOR. Isso sugere seu potencial como terapia direcionada para a LLA, destacando a relevância da PIP4K2A na patogênese da doença. Essas descobertas fornecem insights sobre os mecanismos moleculares da leucemia e sugerem estratégias promissoras para o tratamento. Em conclusão, nossos estudos destacam o potencial do escore de 10 genes como ferramenta prognóstica na LLA. Além disso, o pan-inibidor THZ-P1-2 mostra-se promissor no tratamento da leucemia aguda, interrompendo a homeostase mitocondrial e a autofagia. Essas descobertas ressaltam o potencial de uma nova classe de inibidores farmacológicos para terapias direcionadas, oferecendo novos caminhos para melhorar os desfechos clínicos em pacientes com leucemias agudas (AU)

• Processo FAPESP: 20/12842-0 - Impacto da ancestralidade genética no desenvolvimento, características moleculares e desfecho clínico em pacientes adultos com Leucemia Linfoblástica Aguda
• Beneficiário: Keli Cristina de Lima
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Doutorado