Estudo da expressão genica global na fase tardia da proteção cardiaca induzida por compostos quinazolinicos em coração de camundongos

Autor(es)

Ana Carolina Deckmann

• Tipo de documento: Tese de Doutorado
• Imprenta: Campinas, SP.
• Instituição: Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP). Faculdade de Ciências Médicas
• Data de defesa: 2008-02-27

Membros da banca

Kleber Gomes Franchini; Gonçalo Amarante Guimarães Pereira; Fernando Ferreira Costa; Edecio Cunha Neto; Mari Cleide Sogayar

• Orientador: Kleber Gomes Franchini

Resumo

O termo síndrome coronária aguda compreende a angina instável e o infarto do miocárdio, entidades clínicas freqüentes e potencialmente letais. Ambas as situações caracterizam-se por um desbalanço entre a oferta e a demanda de oxigênio no miocárdio, freqüentemente desencadeadas pela diminuição da perfusão resultante de estreitamento ou oclusão de artérias coronárias em conseqüência de aterosclerose. As elevadas taxas de morbidade e mortalidade destas condições são atribuídas, principalmente, à perda de massa miocárdica e instabilidades elétricas decorrentes não apenas da isquemia, mas também da reperfusão espontânea ou induzida de áreas do miocárdio isquêmico. Desta forma, é intensa a busca por estratégias e agentes farmacológicos que possam reduzir os danos miocárdicos provocados tanto pela isquemia como pela reperfusão. Evidências experimentais e algumas evidências clínicas indicam que a adenosina (Ado) administrada sistemicamente é capaz de proteger o miocárdio dos efeitos da isquemia/reperfusão. A proteção conferida pela Ado ocorre tanto aguda (1-6 horas) como tardiamente (1-3 dias) após a administração em dose única. Enquanto a proteção aguda depende da ativação de vias de sinalização que mobilizam efetores constitutivamente expressos nas células, a proteção tardia parece depender da alteração da expressão de genes envolvidos em múltiplas funções celulares. No entanto, algumas características da ação sistêmica da Ado, tais como a meia-vida curta e seus efeitos cardiovasculares (i.e. bradicardia e hipotensão), são barreiras importantes para seu uso clínico nas síndromes coronárias agudas. Uma das maneiras de evitar estes efeitos indesejáveis é utilizar agentes farmacológicos que aumentam a biodisponibilidade de Ado, como antagonistas de seus transportadores ou inibidores da adenosina quinase, uma enzima-chave no metabolismo de purinas que fosforila a adenosina em AMP através de hidrólise do ATP. Neste contexto, demonstramos anteriormente que compostos derivados de anilinoquinazolinas são inibidores de adenosina quinase e induzem a proteção miocárdica tanto aguda como tardia em modelo de coração isolado. Tendo em vista que a proteção tardia depende da expressão diferencial de genes, o presente estudo foi planejado para investigar as respostas transcricionais envolvidas na cardioproteção induzida tardiamente após a administração do composto quinazolínico líder inibidor de adenosina quinase, DMA. Para tanto, foram utilizados lâminas de oligonucleotídeos contendo as sequências referentes a todos os genes de camundongo (~35 mil genes). As sondas de RNA foram sintetizadas a partir de corações de camundongos tratados com dose única de DMA O termo síndrome coronária aguda compreende a angina instável e o infarto do miocárdio, entidades clínicas freqüentes e potencialmente letais. Ambas as situações caracterizam-se por um desbalanço entre a oferta e a demanda de oxigênio no miocárdio, freqüentemente desencadeadas pela diminuição da perfusão resultante de estreitamento ou oclusão de artérias coronárias em conseqüência de aterosclerose. As elevadas taxas de morbidade e mortalidade destas condições são atribuídas, principalmente, à perda de massa miocárdica e instabilidades elétricas decorrentes não apenas da isquemia, mas também da reperfusão espontânea ou induzida de áreas do miocárdio isquêmico. Desta forma, é intensa a busca por estratégias e agentes farmacológicos que possam reduzir os danos miocárdicos provocados tanto pela isquemia como pela reperfusão. Evidências experimentais e algumas evidências clínicas indicam que a adenosina (Ado) administrada sistemicamente é capaz de proteger o miocárdio dos efeitos da isquemia/reperfusão. A proteção conferida pela Ado ocorre tanto aguda (1-6 horas) como tardiamente (1-3 dias) após a administração em dose única. Enquanto a proteção aguda depende da ativação de vias de sinalização que mobilizam efetores constitutivamente expressos nas células, a proteção tardia parece depender da alteração da expressão de genes envolvidos em múltiplas funções celulares. No entanto, algumas características da ação sistêmica da Ado, tais como a meia-vida curta e seus efeitos cardiovasculares (i.e. bradicardia e hipotensão), são barreiras importantes para seu uso clínico nas síndromes coronárias agudas. Uma das maneiras de evitar estes efeitos indesejáveis é utilizar agentes farmacológicos que aumentam a biodisponibilidade de Ado, como antagonistas de seus transportadores ou inibidores da adenosina quinase, uma enzima-chave no metabolismo de purinas que fosforila a adenosina em AMP através de hidrólise do ATP. Neste contexto, demonstramos anteriormente que compostos derivados de anilinoquinazolinas são inibidores de adenosina quinase e induzem a proteção miocárdica tanto aguda como tardia em modelo de coração isolado. Tendo em vista que a proteção tardia depende da expressão diferencial de genes, o presente estudo foi planejado para investigar as respostas transcricionais envolvidas na cardioproteção induzida tardiamente após a administração do composto quinazolínico líder inibidor de adenosina quinase, DMA. Para tanto, foram utilizados lâminas de oligonucleotídeos contendo as sequências referentes a todos os genes de camundongo (~35 mil genes). As sondas de RNA foram sintetizadas a partir de corações de camundongos tratados com dose única de DMA (AU)

• Processo FAPESP: 03/12600-0 - Estudo da expressão gênica global envolvida na proteção cardíaca induzida por precondicionamento isquêmico e por compostos quinazolínicos em coração de rato
• Beneficiário: Ana Carolina Deckmann
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Doutorado