Expressão ectópica de miR-34a em células de melanoma metastático humano: efeitos sobre vias de sinalização relacionadas com sobrevivência, proliferação e morte celular = Ectopic expression of miR-34a in human metastatic melanoma cells: effects on signaling pathways related to survival, proliferation and cell death

Autor(es)

Julia Laura Fernandes Abrantes

• Tipo de documento: Tese de Doutorado
• Imprenta: Campinas, SP.
• Instituição: Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP). Instituto de Biologia
• Data de defesa: 2013-03-15

Membros da banca

Carmen Veríssima Ferreira; Carmen Silvia Passos Lima; Silvya Stuchi Maria Engler; Ana Carolina Santos de Souza; Enilza Maria Espreafico

• Orientador: Carmen Veríssima Ferreira

Resumo

O melanoma é o tipo mais agressivo de câncer de pele. Seu tratamento permanece como um grande desafio, já que em estágio avançado torna-se extremamente refratário aos tratamentos convencionais. miR-34a é um microRNA supressor de tumor com expressão normalmente reduzida em células cancerosas. A fim de investigar o papel de miR-34a como supressor do melanoma, o principal objetivo deste estudo foi identificar alvos moleculares modulados pela expressão ectópica de miR-34a na linhagem celular de melanoma metastático humano SK-mel-103. miR-34a reduziu significativamente a viabilidade das células de melanoma, o que deve estar relacionado, pelo menos em parte, com o aumento na expressão da proteína pró-apoptótica Bax, ativação da caspase-3 e clivagem da PARP-1. Estes dados sugerem que miR-34a foi capaz de induzir apoptose nas células de melanoma. Além disso, houve redução na expressão de CDK4, CDK6, E2F3 e pRb, proteínas relacionadas com a progressão do ciclo celular. Aumento na expressão de p21, um inibidor de CDKs, também foi observado nessas células. Algumas moléculaschave envolvidas com os processos de proliferação celular e apoptose, como proteínas oncogênicas (Axl, AKT, ERK 1/2, ?-catenina e c-myc) e proteínas supressoras de tumor (p53 e PTEN), foram "down- e upreguladas" por miR-34a, respectivamente. Interessantemente, o fluxo autofágico foi aumentado por miR-34a, efeito que não foi correlacionado com alterações adicionais na viabilidade das células de melanoma. O aumento no fluxo autofágico ocorreu, provavelmente, como uma resposta celular ao estresse de retículo e a agregação de proteínas induzidos por miR-34a, fenômenos que também podem ter contribuído para a indução de apoptose nesse contexto. Os dados obtidos neste estudo trouxeram novos aspectos moleculares da ação de miR-34a como supressor tumoral, e permitem apontar este microRNA como um potencial alvo terapêutico contra o melanoma metastático humano (AU)

• Processo FAPESP: 09/15374-8 - Modulação da agressividade e escape de células de melanoma
• Beneficiário: Julia Laura Fernandes Abrantes
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Doutorado