Determinantes estruturais da interação entre PPARy e o ácido ajulêmico e bases do reconhecimento molecular entre HIV-1 integrase e o coativador transcricional p75

Autor(es)

André Luís Berteli Ambrósio

• Tipo de documento: Tese de Doutorado
• Imprenta: São Carlos.
• Instituição: Universidade de São Paulo (USP). Instituto de Física de São Carlos (IFSC/BT)
• Data de defesa: 2006-05-11

Membros da banca

Richard Charles Garratt; Paula Regina Kuser Falcao; Mario Sanches Matilde Junior; Francisco de Assis Rocha Neves; Glaucius Oliva

• Orientador: Richard Charles Garratt

Resumo

Ácido ajulêmico (AJA) é um análogo sintético do ácido THC-11-óico, um metabólito do composto tetrahidrocanabinol (THC), principal ingrediente ativo da maconha, uma droga derivada da planta cannabis sativa. A principal característica do composto AJA é que este apresenta potentes efeitos analgésico e antiinflamatório, sem a ação psicotrópica do THC. AJA não é ulcerogênico em doses terapêuticas e encontra-se atualmente na fase I de testes clínicos, apesar de seu mecanismo de ação não ser completamente entendido. Vários estudos têm reportado que AJA se liga de maneira direta a isoforma da família PPAR de receptores nucleares, induzindo sua atividade transcricional em modelos humanos e em ratos, quando administrado em concentrações farmacológicas. Atualmente AJA se encontra em fase I de testes clínicos, sob aprovação do FDA (Food and Drug Adminstration, E.U.A.). Neste trabalho, é determinada e analisada a estrutura cristalográfica do complexo PPAR -LBD:AJA, mostrando que de fato este receptor pode ser o (ou um) mediador da ação terapêutica de AJA in vivo. Na segunda parte da tese é apresentada da estrutura cristalográfica com complexo entre o domínio catalítico da integrase de HIV e parte do coativador transcricional p75 (também conhecido como LEDGF), mostrando as bases estruturais do reconhecimento molecular no hospedeiro por enzimas retrovirais, passo esse crucial para a replicação viral. Tal importância tem sido explorada no desenvolvimento de fármacos anti-retrovirais, que possam inibir o passo de integração do cDNA viral no genoma humano, atacando o sítio ativo da enzima Devido a características da interface observada no modelo cristolográfico, sugerimos tal região pode vir a ser um novo alvo no desenho de pequenas moléculas que interfiram no reconhecimento molecular (AU)

• Processo FAPESP: 03/00231-0 - Estudos estruturais de receptores-gama ativados por proliferadores de peroxissomo (PPAR-y)
• Beneficiário: Andre Luis Berteli Ambrosio
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Doutorado