Investigação dos efeitos da aplicação intracerebroventricular do fator neurotrófico ciliar (CNTF) conjugado com o peptídeo contendo domínio de translocação de proteína (PTD) sobre a via de sinalização JAK2/STAT3 no hipotálamo e suas implicações no tecido adiposo

Resumo

O fator neurotrófico ciliar (CNTF) despertou grande interesse com a descoberta de seu efeito neuroprotetor sobre motoneurônios em diversos modelos experimentais. Sua ação neuroprotetora motivou a investigação do seu possível emprego no tratamento de doenças neurodegenerativas de seres humanos. Contudo, o CNTF produz efeitos colaterais importantes como caquexia, anorexia e imunossupressão. Tais efeitos estimularam a busca de vias alternativas para o seu uso terapêutico. Uma opção muito promissora parece ser a administração do CNTF conjugado com peptídeos que possuem domínio de transdução ou translocação (PTD-protein transduction domain). Estudos in vivo demonstraram que a seqüência PTD da TAT do HIV acoplada a proteínas relativamente grandes é capaz de cruzar a barreira hematoencefálica e translocar estas moléculas para o interior de células do tecido nervoso central. A proteína Tat-CNTF (CRIBI - Padova, Itália) é capaz de internalizar-se rapidamente em células ovarianas de hamster chinês (CHO) em cultura e sua administração local e sistêmica em ratos neonatos é capaz de promover a sobrevivência de aproximadamente 70% dos motoneurônios axotomizados pela secção do nervo ciático. Além disso, esse efeito neuroprotetor da Tat-CNTF foi similar ao produzido pelo CNTF e não foi acompanhado pela intensa mobilização de gordura marrom e pelo baixo crescimento corporal produzido por este último. Entretanto os mecanismos pelos quais o Tat-CNTF atua estão longe de serem entendidos. Um ponto importante a ser determinado é porque a Tat-CNTF não produz mobilização significativa de gordura no tecido adiposo marrom in vivo. Esta pergunta exige a investigação da existência ou não de sua ação no sistema nervoso central. Uma estratégia para tentar elucidar este problema é investigar o efeito da aplicação de Tat-CNTF via intracerebroventricular sobre a ativação das vias de segundos mensageiros JAK/STAT no hipotálamo e dos seus possíveis efeitos sobre o tecido adiposo branco e marrom. (AU)