Estudo da chaperone molecular Hsp90 e sua co-chaperone p23 de Plasmodium falciparum e Leishmania braziliensis

Resumo

As chaperones moleculares são proteínas que auxiliam o enovelamento de proteínas e previnem a sua agregação, entre outras importantes funções intracelulares. Entre as várias famílias de chaperones, a Hsp90 é essencial para o crescimento de células eucariontes e são descritas como uma ferramenta especializada para o enovelamento protéico. Estas são capazes de interagir com proteínas não-enoveladas mantendo-as em um estado re-enovelável e manter a conformação, estabilidade e função de vasto número de proteínas. A Hsp90 está envolvida na transcrição celular, ciclo celular e apoptose. Um número superior a 150 proteínas clientes das Hsp90 já é conhecido e elas podem ser classificadas em 3 grupos: receptores de hormônios corticóides, proteínas kinase e proteínas não relacionadas. A função das Hsp90 é dirigida por associação dinâmica com seus substratos e suas co-chaperones que formam grandes complexos com outras chaperones moleculares e outras proteínas celulares. Atualmente, inibidores da Hsp90 têm sido apontados como potenciais fármacos para o tratamento de alguns tipos de câncer. As Hsp90 apresentam atividade de hidrólise de ATP e sua co-chaperone p23 reconhece o estado no qual o ATP está ligado à Hsp90 estimula a dissociação do complexo Hsp90 e outras proteínas. As Hsp90 são essenciais para a viabilidade celular, pois sua inativação leva à supressão do crescimento de organismos, inclusive de parasitas do filo apicomplexa. Inibidores das Hsp90 (geldanamicina e radicicol) inibem o crescimento de Plasmodium falciparum, Leishmania donovani e Trypanosoma cruzi. O objetivo deste projeto é clonar o cDNA, expressar e purificar a Hsp90 e sua co-chaperone p23 de Plasmodium falciparum e Leishmania braziliensis, parasitas da malária e leishmaniose, respectivamente. Uma vez as proteínas purificadas, a intenção será determinar os fatores estruturais, termodinâmicos e funcionais, assim como as mudanças conformacionais induzidas por ligantes, que são importantes para o ciclo funcional da Hsp90 e da p23.