Regulação da homeostasia do ER em linfócitos B na imunodeficiencia comum variável

Resumo

Os linfócitos B (LB) representam o grupo celular comprometido com maior frequência nos pacientes com CVID (Imunodeficiência comum variável). O aumento da síntese de imunoglobulinas, que ocorre durante a diferenciação destas células em plasmócitos, causa estresse do retículo endoplasmático (RE), desencadeando a via de sinalização intracelular Unfolded Protein Response (UPR), responsável por manter o equilíbrio entre o processamento das proteínas e a homeostasia desta organela. Estudos recentes demonstraram a exigência do fator de transcrição XBP-1 na modulação da via UPR, uma vez que este fator regula a transcrição de chaperonas envolvidas no dobramento de imunoglobulinas. Recentemente nosso grupo demonstrou a desregulação da via UPR associada a CVID e identificou em um paciente a presença de pequenas quantidades de RNAm não-processado codificando o XBP-1 que estariam associadas ao acúmulo de IgM no RE e baixas taxas de transcrição de chaperonas nos LB, o que poderia explicar a hipogamaglobulinemia apresentada pela paciente. O presente projeto visa estender estes achados com o intuito de definir a causa da desregulação da via UPR neste paciente. Faremos um estudo da curva de produção da proteína IRE1, endonuclease responsável pela clivagem sítio-específica do RNAm de XBP1 e verificaremos se o processamento mais lento do RNAm para XBP1 seria consequência de um fenótipo mais imaturo dos LB deste paciente.