Participação da ARHGAP21 na migração e adesão de células progenitoras hematopoéticas nos nichos da medula óssea

Resumo

O nicho hematopoético consiste nos microambientes específicos nos quais as células-tronco/progenitoras hematopoéticas (HSCs) e sua progênie residem, cuja função principal é manter o equilíbrio entre a autorrenovação e diferenciação celulares. Dentre as principais vias de sinalização que regulam a mobilização, homing e manutenção das HSCs na medula óssea, está a interação entre a quimiocina SDF-1, expressa em células estromais, e seu receptor CXCR4, expresso nas HSCs. A ARHGAP21, proteína pertencente à família das GTPase-ativadoras (RhoGAPs), tem se mostrado como importante reguladora da migração celular em diferentes tecidos, tendo importante papel na progressão tumoral, além de interagir com moléculas que participam da interação da via SDF-1/CXCR-4.No presente estudo, será analisada a participação do gene da ARHGAP21 na migração e adesão das células-tronco/progenitoras hematopoéticas nos seus nichos na medula óssea. O gene estudado será hiperexpresso e/ou silenciado em células tronco/progenitoras hematopoéticas, com as quais serão realizados ensaios de migração induzida com SDF-1 e adesão em células estromais. Também serão analisados genes e proteínas que se associam com esta proteína e que estão envolvidos na sinalização SDF-1/CXCR-4, tais como PKCzeta e PI3K. Será avaliada também a função da ARHGAP21 na sobrevivência e a proliferação das células progenitoras hematopoéticas. A ARHGAP21 também se associa à proteína FAK (focal adhesion kinase) que está relacionada com a progressão de Leucemia Mielóide Aguda (LMA). Para isso, será avaliada a expressão de FAK e ARHGAP21, e as possíveis vias moduladas por essa ligação, em células de medula óssea de pacientes com SMD e LMA. O presente projeto justifica-se em vista da ARHGAP21 ser importante molécula reguladora de eventos celulares, incluindo a migração celular, que alterados podem levar a processos tumorigênicos das células hematopoética.