Avaliação da capacidade anti-leucêmica do ATP extracelular e peptídeos de defesa

Resumo

O estudo da biologia das células-tronco hematopoéticas (CTH) e dos processos regulatórios deste sistema têm despertado grande interesse por suas implicações clínicas, uma vez que, o desregulamento da proliferação e da diferenciação das CTH pode acarretar doenças hematológicas, tais como as leucemias, que se encontram entre os tipos de cânceres com maior taxa de mortalidade na população acima de 60 anos. Neste sentido, a investigação dos mecanismos celulares que regulam a hematopoese, e a procura de novas formas de tratamento de doenças hematológicas são de grande importância. Assim o objetivo deste projeto é investigar o potencial anticancerígeno de novos e promissores compostos como o A TP e os peptídeos de defesa em linhagens leucêmicas mielóides humanas. Em trabalhos anteriores mostramos a expressão de receptores P2 e caracterizamos a sinalização desencadeada em diversos tipos de células hematopoéticas murinas [1-3]. Posteriormente, investigamos a participação da sinalização de Ca2+ intracelular (Ca2+D promovida por citocinas ou ATP em células primitivas hematopoéticas murinas, onde observamos que grandes aumentos de Ca2+j por A TP estão relacionados com a diferenciação mielóide diminuindo consideravelmente o número de células primitivas [4]. Dando um novo foco aplicativo a estes estudos com células hematopoéticas pretende-se investigar o potencial antileucêmico do ATP por mecanismos de diferenciação/morte em linhagens de células leucêmicas. Assim, serão caracterizados os receptores P2 envolvidos na diferenciação e investigaremos os mecanismos intracelulares dependentes de Ca2+j e sua interconexão com mecanismos que regulam a quiescência e diferenciação em células hematopoéticas. Devido a certas dificuldades de medidas iônicas em células hematopoéticas, me proponho a trazer uma nova técnica de medida de Ca2+j específica para locais intracelulares determinados. Esta nova técnica será desenvolvida com a colaboração com o Prof. Antonio Garcia da Universidad Autónoma de Madrid. Alem disso, também será investigado o potencial antileucêmico de diversos peptídeos de defesa cuja síntese e aplicação antimicrobiana vem sendo testada há vários anos pelo grupo do Prof. Dr. Antonio de Miranda do Depto de Biofísica. Neste sentido procuraremos dar um novo enfoque a aplicação destes compostos bioativos, já que recentemente, tem sido explorada a capacidade antitumoral de vários destes peptídeos. Este projeto multidisciplinar procurará a integração do conhecimento e de pesquisa dos departamentos de Hematologia, Biologia Molecular, Bioquímica e Biofísica da UNIFESP, criando-se uma nova área de investigação no Depto de Biofísica sobre a ação de compostos biológicos que possam regular a diferenciação/morte de células leucêmicas. (AU)