Distrofina e suas proteínas associadas na patogênese da cardiomiopatia induzida por doxorrubicina

Resumo

As antraciclinas são antibióticos naturais, originalmente isolados da bactéria Streptomyces peucetius, amplamente usados como antineoplásicos. Fazem parte da classe das antraciclinas a doxorrubicina (adriamicina) e a daunorrubicina, que possuem uma diferença estrutural sutil, mas que interfere no seu espectro de atividade: a doxorrubicina possui amplo espectro de ação, sendo um dos agentes antineoplásicos mais eficazes no tratamento de tumores no homem. Além da doxorrubicina e da daunorrubicina, existem outras antraciclinas disponíveis atualmente como a idarrubicina e a epirrubicina. O tratamento do câncer com antraciclinas, principalmente a doxorrubicina, pode ser tóxico pelo efeito cumulativo no organismo. Em particular, o principal fator limitante do uso das antraciclinas é a cardiotoxicidade dose-dependente, com o desenvolvimento de cardiomiopatia e insuficiência cardíaca. As alterações morfológicas e ultraestruturais observadas na cardiomiopatia consequente ao uso da doxorrubicina são descritas como: degeneração vacuolar, desorganização ou perda de miofibrilas, dilatação do retículo sarcoplasmático, lesão mitocondrial com presença de edema e rompimento das cristas mitocondriais e fibrose intersticial. A perda das miofibrilas e a degeneração vacuolar dos cardiomiócitos são alterações marcantes nesse tipo de cardiomiopatia. Essas alterações são progressivas e causariam morte de cardiomiócitos. Além da cardiotoxicidade da doxorrubicina sobre os ácidos nucléicos e sobre a integridade das membranas celulares dos cardiomiócitos, o citoesqueleto e os componentes da matriz extracelular dos cardiomiócitos podem estar alterados na cardiomiopatia induzida pela doxorrubicina. Essa integridade estrutural é mantida pela presença de proteínas que fazem a ligação entre o citoesqueleto intracelular e a matriz extracelular. Os grupos de proteínas estruturais responsáveis por fazer essa ligação são o complexo distrofina-glicoproteínas, a ligação talina-vinculina-integrina e a ligação espectrina-face interna da membrana. A organização e interação entre essas proteínas são importantes para o entendimento dos mecanismos celulares envolvidos na disfunção mecânica presente nas cardiomiopatias. Este estudo propõe testar a hipótese que a cardiomiopatia aguda induzida pela doxorrubicina poderia estar relacionada à redução da expressão de distrofina e proteínas associadas (complexo distrofina-glicoproteínas, CDG) em coração de ratos como possível mecanismo implicado no desenvolvimento de cardiomiopatia e insuficiência cardíaca. Para isso propõe-se: (a) avaliar, qualitativa e quantitativamente, a expressão das proteínas do complexo distrofina-glicoproteínas (CDG) e da matriz extracelular, no miocárdio dos animais tratados com doxorrubicina utilizando as técnicas de imunofluorescência, técnica de PCR em tempo real e Western blot; (b) avaliar a função cardíaca in vivo por meio de ecocardiografia; (c) testar a hipótese do possível papel do cálcio no mecanismo intrínseco de perda da distrofina e glicoproteínas associadas no desenvolvimento da cardiomiopatia induzida por doxorrubicina com emprego de fármacos bloqueadores dos canais de cálcio. Este trabalho poderá fornecer subsídio altamente significativo nessa área específica do conhecimento, quiçá fornecendo um mecanismo intrínseco final único na patogenia da cardiomiopatia dilatada induzida pelas antraciclinas, particularmente a doxorrubicina. (AU)