O possivel papel do calcio no mecanismo intrinseco de perda primaria de distrofina na patogenese da disfuncao cardiaca na sepsis experimental.

Resumo

A sepsis e o choque séptico representam uma síndrome complexa de intensa resposta inflamatória sistêmica, com múltiplas anormalidades fisiológicas e imunológicas, comumente causada por infecção bacteriana. Durante sua progressão ocorre ativação excessiva de células inflamatórias com a liberação local e sistêmica de vários mediadores inflamatórios, que resultam em desequilíbrio metabólico, no qual o organismo não consegue controlar o processo infeccioso. A principal conseqüência dessa resposta é o comprometimento de muitos órgãos e tecidos. A disfunção cardíaca, decorreria de um prejuízo na contratilidade miocárdica, tem sido reconhecida como um fator importante que contribui para a mortalidade elevada na sepsis. Estudos recentes realizados em nosso laboratório dão suporte à opinião de que alterações estruturais no miocárdio seriam co-responsáveis pela depressão miocárdica induzida pela disfunção cardíaca na sepsis: a falência contrátil do miocárdio, além das alterações funcionais, tem uma base estrutural. Esta envolve tanto os componentes do miócito cardíaco como os do espaço extracelular. Além das proteínas do cardiomiócito, proteínas contrateis, proteínas do esqueleto sarcomérico e proteínas do citoesqueleto, há uma redução na expressão do complexo distrofina-glicoproteínas associadas, de integrina e de laminina, além de uma perda de conexina43 e N-caderina com conseqüente remodelamento do disco intercalar, o que alteraria o acoplamento mecânico e eletro-químico entre cardiomiócitos vizinhos. Ambas as alterações contribuiriam para a disfunção miocárdica na sepsis. O presente projeto de pesquisa propõe: (1) testar a hipótese do possível papel do cálcio no mecanismo intrínseco de perda primária de distrofina e secundária de glicoproteínas associadas em animais sépticos; e (2) correlacionar as alterações com a disfunção miocárdica avaliada in vitro e in vivo. Os eventuais achados poderão contribuir para o conhecimento do mecanismo de disfunção cardíaca tanto na sepsis como em outras cardiomiopatias. (AU)