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O possível papel do cálcio no mecanismo intrínseco de perda primária de distrofina na patogênese da disfunção cardíaca na sépsis experimental

Processo: 07/58843-2
Linha de fomento:Bolsas no Brasil - Pós-Doutorado
Vigência (Início): 01 de maio de 2008
Vigência (Término): 29 de fevereiro de 2012
Área do conhecimento:Ciências da Saúde - Medicina - Anatomia Patológica e Patologia Clínica
Pesquisador responsável:Marcos Antonio Rossi
Beneficiário:Mara Rúbia Nunes Celes
Instituição-sede: Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto (FMRP). Universidade de São Paulo (USP). Ribeirão Preto , SP, Brasil
Assunto(s):Choque séptico   Sepse   Miocárdio   Distrofina

Resumo

A sepsis e o choque séptico representam uma síndrome complexa de intensa resposta inflamatória sistêmica, com múltiplas anormalidades fisiológicas e imunológicas, comumente causada por infecção bacteriana. Durante sua progressão ocorre ativação excessiva de células inflamatórias com a liberação local e sistêmica de vários mediadores inflamatórios, que resultam em desequilíbrio metabólico, no qual o organismo não consegue controlar o processo infeccioso. A principal conseqüência dessa resposta é o comprometimento de muitos órgãos e tecidos. A disfunção cardíaca, decorreria de um prejuízo na contratilidade miocárdica, tem sido reconhecida como um fator importante que contribui para a mortalidade elevada na sepsis. Estudos recentes realizados em nosso laboratório dão suporte à opinião de que alterações estruturais no miocárdio seriam co-responsáveis pela depressão miocárdica induzida pela disfunção cardíaca na sepsis: a falência contrátil do miocárdio, além das alterações funcionais, tem uma base estrutural. Esta envolve tanto os componentes do miócito cardíaco como os do espaço extracelular. Além das proteínas do cardiomiócito, proteínas contrateis, proteínas do esqueleto sarcomérico e proteínas do citoesqueleto, há uma redução na expressão do complexo distrofina-glicoproteínas associadas, de integrina e de laminina, além de uma perda de conexina43 e N-caderina com conseqüente remodelamento do disco intercalar, o que alteraria o acoplamento mecânico e eletro-químico entre cardiomiócitos vizinhos. Ambas as alterações contribuiriam para a disfunção miocárdica na sepsis. O presente projeto de pesquisa propõe: (1) testar a hipótese do possível papel do cálcio no mecanismo intrínseco de perda primária de distrofina e secundária de glicoproteínas associadas em animais sépticos; e (2) correlacionar as alterações com a disfunção miocárdica avaliada in vitro e in vivo. Os eventuais achados poderão contribuir para o conhecimento do mecanismo de disfunção cardíaca tanto na sepsis como em outras cardiomiopatias. (AU)

Publicações científicas (9)
(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)
SILVA FREITAS, ANA CAROLINE; FIGUEIREDO, MARIA JOSE; CAMPOS, ERICA CAROLINA; SOAVE, DANILO FIGUEIREDO; RAMOS, SIMONE GUSMAO; TANOWITZ, HERBERT B.; CELES, MARA RUBIA N. Activation of Both the Calpain and Ubiquitin-Proteasome Systems Contributes to Septic Cardiomyopathy through Dystrophin Loss/Disruption and mTOR Inhibition. PLoS One, v. 11, n. 11 NOV 23 2016. Citações Web of Science: 5.
CELES, MARA R. N.; MALVESTIO, LYGIA M.; SUADICANI, SYLVIA O.; PRADO, CIBELE M.; FIGUEIREDO, MARIA J.; CAMPOS, ERICA C.; FREITAS, ANA C. S.; SPRAY, DAVID C.; TANOWITZ, HERBERT B.; DA SILVA, JOAO S.; ROSSI, MARCOS A. Disruption of Calcium Homeostasis in Cardiomyocytes Underlies Cardiac Structural and Functional Changes in Severe Sepsis. PLoS One, v. 8, n. 7 JUL 23 2013. Citações Web of Science: 19.
CELES, MARA R. N.; PRADO, CIBELE M.; ROSSI, MARCOS A. Sepsis: Going to the Heart of the Matter. PATHOBIOLOGY, v. 80, n. 2, p. 70-86, 2013. Citações Web of Science: 49.
PRADO, CIBELE M.; CELES, MARA R. N.; MALVESTIO, LYGIA M.; CAMPOS, ERICA C.; SILVA, JOAO S.; JELICKS, LINDA A.; TANOWITZ, HERBERT B.; ROSSI, MARCOS A. Early dystrophin disruption in the pathogenesis of experimental chronic Chagas cardiomyopathy. Microbes and Infection, v. 14, n. 1, p. 59-68, JAN 2012. Citações Web of Science: 7.
CAMPOS, ERICA C.; O'CONNELL, JOAO L.; MALVESTIO, LYGIA M.; DIAS ROMANO, MINNA M.; RAMOS, SIMONE G.; CELES, MARA RUBIA N.; PRADO, CIBELE M.; SIMOES, MARCUS V.; ROSSI, MARCOS A. Calpain-mediated dystrophin disruption may be a potential structural culprit behind chronic doxorubicin-induced cardiomyopathy. European Journal of Pharmacology, v. 670, n. 2-3, p. 541-553, NOV 30 2011. Citações Web of Science: 20.
CELES, MARA RUBIA N.; TORRES-DUENAS, DIEGO; MALVESTIO, LYGIA M.; BLEFARI, VALDECIR; CAMPOS, ERICA C.; RAMOS, SIMONE G.; PRADO, CIBELE M.; CUNHA, FERNANDO Q.; ROSSI, MARCOS A. Disruption of sarcolemmal dystrophin and beta-dystroglycan may be a potential mechanism for myocardial dysfunction in severe sepsis. LABORATORY INVESTIGATION, v. 90, n. 4, p. 531-542, APR 2010. Citações Web of Science: 15.
CELES, MARA R. N.; TORRES-DUENAS, DIEGO; PRADO, CIBELE M.; CAMPOS, ERICA C.; MOREIRA, JORGE E.; CUNHA, FERNANDO Q.; ROSSI, MARCOS A. INCREASED SARCOLEMMAL PERMEABILITY AS AN EARLY EVENT IN EXPERIMENTAL SEPTIC CARDIOMYOPATHY: A POTENTIAL ROLE FOR OXIDATIVE DAMAGE TO LIPIDS AND PROTEINS. Shock, v. 33, n. 3, p. 322-331, MAR 2010. Citações Web of Science: 20.
CELES‚ MR; TORRES-DUEÑAS‚ D.; MALVESTIO‚ L.; BLEFARI‚ V.; CAMPOS‚ E.; PRADO‚ C.; CUNHA‚ F.; ROSSI‚ M. Disruption of sarcolemmal dystrophin and β-dystroglycan may be a potential mechanism for myocardial dysfunction in severe sepsis. CRITICAL CARE, v. 14, n. Suppl 2, p. P54, 2010.

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