Identificação de alvos moleculares associados à resistência aos antitumorais Gemcitabina e análogos de Rebecamicina usando Saccharomyces cerevisiae como modelo celular

Resumo

Gemcitabina e rebecamicina são moléculas que apresentam atividade antitumoral, sendo que a primeira já tem sido usada como agente único no tratamento do câncer de pâncreas, ou em conjunto com outras drogas em vários outros tipos de câncer, enquanto que alguns análogos da segunda já foram utilizados em testes clínicos de fase II em câncer de mama e pulmão. A gemcitabina é um análogo de desoxicitidina que interrompe a síntese de DNA, além de apresentar efeito inibitório indireto sobre várias proteínas, como desoxicitidina monofosfato desaminase, topoisomerase I e ribonucleotídeo redutase. A rebecamicina e vários de seus análogos incluem moléculas intercalantes de DNA, além de inibidores da topoisomerase I. Alguns desses análogos ainda podem inibir a atividade de algumas quinases, como a Chk1, importante para o checkpoint G2/M do ciclo celular. Os mecanismos de resistência a essas drogas são pouco conhecidos e alguns já foram sugeridos; porém, ainda não há consenso sobre as vias celulares envolvidas. A proposta desse projeto é de identificar alvos moleculares associados a essa resistência, além de analisar o balanço redox das células tratadas com esses antitumorais, usando Saccharomyces cerevisiae como modelo. Iniciaremos realizando um screening de uma coleção de mutantes a fim de identificar genes que possam estar envolvidos nas vias moleculares de resistência a gemcitabina e aos análogos de rebecamicina. A partir disso, analisaremos a expressão gênica e a atividade de proteínas-alvo relacionadas a essas respostas. A utilização de leveduras como modelo de célula eucariótica pode ser de grande contribuição para a compreensão de processos complexos como a resistência a drogas, apoptose e ciclo celular, os quais estão diretamente relacionados ao câncer.