Estudo do mecanismo de ação do veneno da aranha Phoneutria nigriventer na barreira hematoencefálica e no tecido neural e análise da ação de duas toxinas purificadas como veículo no tratamento de glioma

Resumo

A via de sinalização NO-GMPc regula a abertura de canais iônicos, a fosforilação de proteínas e a expressão de fatores de transcrição. No SNC, essa via parece estar envolvida em mecanismos de plasticidade sináptica, aumento do acoplamento e excitabilidade neuronal, regulação do tônus e permeabilidade vascular (barreira hematoencefálica - BHE) e da neuroinflamação. O veneno da aranha P. nigriventer (PNV) contém peptídeos com ações neurotóxica e neuroexcitatória. Esses peptídeos aumentam a permeabilidade vascular, causam ereção peniana, afetam canais iônicos e a liberação de neurotransmissores, permeabilizam a BHE, causam ativação neuronal e induzem neuroinflamação e gliose reativa no SNC. O envolvimento do NO na neurotoxicidade do veneno e da via NO-GMPc na sua ação periférica (ereção peniana) já têm sido demonstrados, mas o mecanismo de ação do PNV no SNC permanece pouco esclarecido. O presente trabalho pretende esclarecer, através de técnicas morfológicas, bioquimicas e moleculares, o papel da via NO-GCs-GMPc-PKG na ação do PNV na BHE e no tecido neural. O PNV pode ser uma ferramenta para modular a via de sinalização NO-GMPc. Além disso, o presente trabalho também se propõe a investigar o acesso da droga quimioterapêutica Methotrexato (promissora droga antitumoral, incapaz de ultrapassar a BHE) em tecido tumoral implantado a partir de linhagem de Glioma C6, após injeção simultânea com duas toxinas ativas na BHE (testadas previamente e que apresentaram baixa toxicidade em ratos), purificadas do PNV. Com isso pretende-se permeabilizar transitoriamente a BHE visando viabilizar a penetração do methotrexato no tecido tumoral. Modelos que demonstrem o aumento do acesso de drogas quimioterapêuticas ao tecido tumoral poderão contribuir para aperfeiçoar o tratamento de tumores cerebrais.