Novos inibidores de LMW-PTP e CDC25B: planejamento baseado em fragmentos moleculares com uso de métodos in silico, ensaios de inibição e Cristalografia de Proteínas

Resumo

O termo câncer é utilizado genericamente para representar um extenso conjunto de doenças, incluindo tumores malignos de diferentes localizações. A tendência de aumento no número de casos da doença configura-se, atualmente, como um dos mais importantes problemas de saúde pública. Dados globais sobre incidência, mortalidade e prevalência do câncer disponibilizados pela Organização Mundial de Saúde mostram um aumento alarmante, sendo esperados cerca de 15 milhões de novos casos em 2020, comparados a 10 milhões de casos no ano 2000, quando aproximadamente 25 milhões de pessoas viviam com a doença. Metade dos novos casos e cerca de dois terços dos óbitos por câncer devem ocorrer em países de baixa renda e países em desenvolvimento como o Brasil, onde os gastos governamentais com a doença ultrapassam a casa de um bilhão de reais anualmente. O quadro atual é caracterizado por tratamentos de elevado custo e baixo índice terapêutico, tornando extremamente importante a obtenção de novas e melhores opções de tratamento, sendo uma das principais estratégias o desenvolvimento de moduladores da atividade de proteínas superexpressas em tumores. Em particular, as proteínas fosfatases CDC25 e LMW-PTP, envolvidas em mecanismos vitais de sinalização celular e superexpressas em tumores malignos, foram identificadas como importantes alvos para novas terapias. Este projeto tem como principal objetivo o planejamento de inibidores de CDC25 e LMW-PTP a partir de bibliotecas de fragmentos moleculares e do uso integrado de métodos in silico e Cristalografia de Proteínas. Os resultados obtidos contribuirão de modo importante através da descoberta de inibidores com diversidade química de esqueletos moleculares, levando a um entendimento mais profundo sobre o processo de reconhecimento molecular das fosfatases-alvo, essencial no desenvolvimento de compostos-matrizes candidatos a fármacos contra o câncer.