Relevância funcional da quinase Akt/PKB nuclear na regulação da resistência ao anoikis em linhagens celulares de melanoma

Resumo

A resistência de células tumorais à morte celular por perda de adesão (anoikis) é uma das principais características celulares que contribuem para a progressão e metástase tumoral. Como um fenômeno funcional, a resistência ao anoikis é um importante evento dentro da cascata metastática, sendo um pré-requisito para disseminação e colonização em sítios ectópicos. Entretanto, os mecanismos envolvidos na regulação da susceptibilidade ou resistência ao anoikis não estão completamente elucidados. Estudos anteriores do nosso laboratório mostraram que o mecanismo de resistência ao anoikis em linhagens celulares de melanoma murino é dependente da via se sinalização PI3K-AKT/PKB. O mecanismo pelo qual AKT/PKB exerce este efeito é mediado pela inativação fator de transcrição Forkhead/FOXO, o qual regula genes pró-apoptóticos. Recentemente, observamos que células de melanoma murino resistentes ao anoikis cultivadas em suspensão apresentaram uma intensa concentração de AKT/PKB fosforilado no núcleo, o que não foi observado em células mantidas em condições de adesão. Essa observação sugere que modificações no "status" de adesão celular podem regular a dinâmica da localização de AKT/PKB nestes compartimentos. A importância biológica da presença de AKT/PKB no núcleo durante a progressão tumoral e metástase é pouco explorado, principalmente em tumores altamente metastáticos como melanomas. Desta forma, este projeto tem com foco caracterizar a presença da quinase AKT/PKB no núcleo de linhagens celulares de melanoma resistentes ao anoikis, bem como determinar se AKT/PKB interage diretamente no compartimento nuclear com substratos envolvidos na regulação da sobrevivência. A caracterização do núcleo como alvo funcional de AKT/PKB e a sua relação na regulação da resistência ao anoikis podem contribuir para esclarecer sobre mecanismos adicionais de ação desta quinase em função do status de adesão celular. Além disso, determinar a função do AKT/PKB nuclear pode fornecer insights para o desenvolvimento de novas estratégias terapêuticas direcionadas em interferir nos seus mecanismos de ação através da regulação da sua localização celular. (AU)