Análise dos efeitos de inibidores da recombinação homóloga em mutações ribossômicas envolvidas com a resistência à linezolida em cocos Gram-positivos

Resumo

Linezolida, primeira oxazolidinona aprovada para o uso clínico, é potencialmente ativa contra importantes patógenos bacterianos, incluindo Staphylococcus spp. resistentes à meticilina e Enterococcus spp. resistentes à vancomicina. Esta nova oxazolidinona inibe a síntese protéica por se ligar ao centro peptidil-transferase (PTC) da subunidade 50S do ribossomo bacteriano. A resistência à linezolida pode ser mediada pelo produto do gene cfr ou por mutações nas proteínas ribossômicas L3, L4 e L22, no entanto, o mecanismo de resistência mais comum é a presença de mutações no domínio V do gene rRNA 23S, sendo G2576T a mutação identificada com maior frequência em isolados clínicos de diferentes gêneros resistentes ao fármaco. Tem-se observado uma relação entre o aumento do número das cópias do operon rRNA 23S portadores de G2576T e os níveis mais elevados de concentração inibitória mínima (CIM) de linezolida. Alguns estudos atribuem o papel da conversão dos alelos rRNA 23S selvagens em mutantes ao processo de recombinação homóloga mediado por RecA. Nesta pesquisa, iremos avaliar, in vitro, os efeitos de diferentes concentrações séricas de linezolida em associação com inibidores do processo de conversão do gene na ocorrência de mutações no domínio V dos múltiplos alelos do gene rRNA 23S e nas proteínas ribossômicas próximas ao sítio de ligação da linezolida. Pretende-se definir algum inibidor do processo de recombinação homóloga que favoreça menos o surgimento da resistência à linezolida em cocos Gram-positivos. (AU)