Estrutura e dinâmica de estados excitados raros do peptídeo beta-amilóide da Doença de Alzheimer estudadas por ressonância magnética nuclear de alta pressão

Resumo

A principal característica histológica na doença de Alzheimer é a presença de placas amiloides no cérebro de pacientes. O constituinte mais abundante dessas placas é o peptídeo beta-amiloide (Abeta). O peptídeo é produzido através da clivagem proteolítica da proteína precursora amiloide (APP), resultando, predominantemente, nas formas Abeta(1-40) e Abeta(1-42), sendo essa última a espécie mais tóxica. Inicialmente solúvel, o peptídeo se organiza em oligômeros (espécie tóxica primária) e finalmente forma as fibras das placas amiloides. Como parte da APP, o peptídeo parece ter uma conformação em alfa-hélice. Em contraste, o peptídeo possui uma conformação de folha-beta dentro das fibras amiloides das placas senis. O mecanismo de transição do peptídeo Abeta de alfa-hélice para folha-beta permanece desconhecido, sendo seu entendimento um passo crucial para uma melhor compreensão da doença e para o desenvolvimento de uma terapia molecular efetiva. Recentes experimentos realizados em amostras de peptídeo Abeta(1-40) humanos sugerem a existência de dois estados conformacionais monoméricos distintos - um compacto enovelado e um parcialmente desenovelado - coexistindo com oligômeros e estruturas fibrilares em um equilíbrio dinâmico e complexo. Possivelmente apenas um desses estados apresente uma alta afinidade para com estruturas fibrilares já existentes, promovendo, assim, a formação da fibra amiloide. Apesar das cinéticas de agregação nos diversos peptídeos Abeta serem distintas, espera-se identificar, no peptídeo Abeta(1-42), estados monoméricos semelhantes. A caracterização termodinâmica de tal equilíbrio e a resolução estrutural desses dois estados excitados raros, utilizando técnicas de ressonância magnética nuclear de alta pressão, permitirão explorar o papel desses estados no processo de polimerização. Os resultados poderão ser úteis na concepção de medicamentos para a prevenção da formação amiloide. (AU)