S-nitrosotióis derivados de Aril-amidas e Aril-pirimidin-2-onas(tionas) - potenciais inibidores duplos de HIV-1-PR e renina: síntese, análise estrutural e ensaios biológicos

Resumo

Politerapias que se baseiam na utilização combinada de inibidores da transcriptase reversa e protease do HIV são as mais eficientes quimioterapias contra a AIDS atualmente conhecidas. Ensaios clínicos recentes estabeleceram claramente a sua eficácia em reduzir drasticamente a carga viral plasmática abaixo do seu limiar de detecção e em elevar substancialmente o nível de linfócitos T CD4. Apesar disso, a replicação do HIV continua indicando a existência de reservatórios ou santuários para o vírus [tais como o sistema linfático e o sistema nervoso central] em que os agentes antivirais não penetram diminuindo a eficácia de inibição, particularmente no caso dos inibidores de protease. No tratamento da hipertensão, o sistema renina-angiotensina-aldosterona (RAAS) é de fundamental importância na regulação da pressão sanguínea. Portanto, a inativação de renina pode levar a uma estratégia terapêutica eficaz contra a hipertensão. Características estruturais e funcionais comuns entre a HIV-1-protease e a renina, nos levaram a projetar inibidores de potencial duplo. Este projeto possui caráter multidisciplinar, abrangendo cálculos teóricos (modelagem molecular), síntese de aril-amidas e aril-pirimidinonas e de seus derivados S-nitrosotióis, avaliação da capacidade dos mesmos em inibir as atividades proteolíticas da HIV-1 protease e da Renina. Em relação à síntese dos compostos, faremos uso de processos ambientalmente sustentáveis como a substituição do aquecimento convencional pela irradiação com micro-ondas. A radiação por micro-ondas não afetam as estruturas moleculares, levando-as a um processo de excitação cinético, podendo levar a diminuição dos tempos de reação, elevação no rendimento e pureza dos produtos. Faremos as reações sem solvente e/ou usando carbonatos orgânicos como solvente. Através de dados espectroscópicos de RMN e IV e do estudo teórico das conformações mais estáveis dos compostos, pretendemos elucidar os fatores envolvidos na estabilidade de diferentes geometrias que os mesmos podem assumir em função das modificações nos ângulos diedros e distâncias interatômicas, tais como atração, repulsão eletrostática, interações orbitalares, impedimento estérico, solvatação, entre outros. A possível atividade biológica dos produtos aliada a poucos estudos enfatizando a conformação e reatividade de S-nitrosotióis são motivações para esta proposta. Além de ampliar a nossa linha de pesquisa que se baseia no interesse de obtenção e estudo conformacional de S-nitrosotióis com potencial atividade biológica, esse projeto está enquadrado em uma das principais linhas de pesquisa do campus Diadema da UNIFESP, que envolve o planejamento e desenvolvimento de novos fármacos. Assim sendo, deve-se ressaltar a importância para o nosso país do desenvolvimento e da formação de recursos humanos na área de produção de medicamentos que ainda é incipiente se comparada àquela encontrada em países de economia desenvolvida. Como resultado pretende-se contribuir qualitativa e quantitativamente nesta área para o desempenho científico e tecnológico da pesquisa brasileira. Deve-se salientar que este projeto terá a colaboração do Prof. Hugo Pequeno Monteiro (Professor Titular do Departamento de Bioquímica, UNIFESP - Campus São Paulo) que atuará realizando os ensaios de atividade das duas proteases. (AU)