Caracterização molecular de famílias de alto risco para câncer de mama hereditário, negativas para mutações nos genes BRCA1/BRCA2: à procura do BRCAx

Resumo

O Câncer de mama (CM) é hoje um problema de saúde pública e, cerca de 5% a 10% dos casos de CM são de origem hereditária. A identificação de indivíduos em risco para câncer hereditário é importante, pois: 1) indivíduos afetados apresentam risco cumulativo vital elevado para o desenvolvimento de câncer; 2) familiares de um indivíduo afetado podem estar em risco; e 3) existência de medidas de rastreamento intensivo e intervenção preventiva que podem diminuir, significativamente, o risco de câncer em portadores de mutação. No entanto, apesar de existirem cerca de 30 loci gênicos associados a uma maior predisposição/suscetibilidade ao câncer de mama hereditário (CMH), para uma grande parcela dos casos (cerca de 70%), a causa genética permanece uma incógnita. Dessa forma, considerando o alto risco para desenvolvimento de câncer desses indivíduos e a necessidade de conhecer a mutação causadora do fenótipo para que estratégias preventivas possam ser delineadas, o objetivo central da presente proposta é realizar uma ampla caracterização molecular de um grupo de 40 mulheres não aparentadas (40 famílias) com alto risco para CMH, negativas para mutações deletérias nos genes BRCA1 e BRCA2. Visando homogeneizar o grupo amostral, o mesmo foi subdividido em: (i) 20 mulheres com história pessoal de CM e presença de pelo menos 4 casos de CM em idade inferior aos 55 anos, mínimo de duas gerações afetadas, ausência de casos de CM masculino e de ovário e, (ii) 20 mulheres com câncer de mama e/ou ovário e presença de pelo menos 4 casos de CM e 1 de ovário, mínimo de duas gerações afetadas e ausência de CM masculino. Serão empregadas estratégias de (i) sequenciamento de nova geração de DNA constitutivo (análise da região codificante de um painel de genes classicamente associados ao câncer de mama hereditário), (ii) sequenciamento exômico de DNA constitutivo (obtido a partir de sangue periférico), (iii) análise da presença de alterações cromossômicas microscópicas e submicroscópicas (DNA constitutivo e tumoral) por aCGH e (iv) análise de perfil de alterações epigenéticas (metiloma de tecido mamário normal e tumoral). Esperamos, dessa forma, que o presente projeto permita uma maior compreensão acerca dos mecanismos genéticos e epigenéticos relacionados ao CMH, possibilitando que um número crescente de pacientes/famílias com história sugestiva de câncer hereditário possa se beneficiar de um tratamento diferenciado e personalizado. (AU)