Estudo dos mecanismos de geração de células t regulatórias a partir de células T naive: papel da sinalização da adenosina

Resumo

As células T regulatórias (Tregs) são essenciais para a manutenção da tolerância periférica, prevenção de doenças autoimunes e limitantes nas doenças inflamatórias crônicas. Além disso, essas células exercem um papel fundamental no controle da rejeição de transplantes. Diferentes protocolos mostraram que é possível obter Tregs a partir de células T naive CD4+ in vitro. Para tal, é consenso que o TGF-beta e a interleucina-2 (IL-2) são capazes de direcionar as células T naive CD4+ a se tornarem regulatórias após um estímulo antigênico (anti-CD3/CD28). Além disso, a utilização de outros estímulos como ácido trans retinóico (atRA) e rapamicina são capazes de favorecer essa geração. Nosso grupo recentemente notou que, durante a imunomodulação de linfócitos T pelas células estromais mesenquimais (MSCs), estas eram capazes de produzir adenosina (ADO) que, por sua vez, participa do processo de imunorregulação. Outros trabalhos indicam que as MSCs suprimem a proliferação dos linfócitos T pela geração de Tregs e que as MSCs induzem a geração de Tregs através da regulação negativa da via TCR e da via AKT-mTOR. Evidências apontam que a ADO pode atuar regulando negativamente a via mTOR. Portanto, acredita-se que a ADO possa participar do processo de geração de Tregs através da modulação da via mTOR. Além disso, estudos recentes indicam que a ativação de receptores de adenosina, mais especificamente A2b, com agentes agonistas, leva ao aumento da produção de células Tregs, enquanto que a utilização de agentes antagonistas destes receptores leva à diminuição da diferenciação de Tregs. Porém, estes estudos mostram a geração de Tregs a partir de células T naive de camundongos. Visando a obtenção de melhorias em nossos protocolos de geração de Tregs a partir de células T naive humanas, o objetivo central deste projeto é avaliar a participação de agonistas e antagonistas de ADO na indução de células T regulatórias geradas in vitro (iTreg) pela ativação de células T CD4+ naive recém isolados de sangue de cordão umbilical humano. Visto a grande importância das Tregs no contexto imunológico, a produção eficiente de Tregs in vitro tem importância fundamental para o desenvolvimento de novos protocolos terapêuticos para o tratamento de doenças auto-imunes e no combate à rejeição de transplantes. (AU)