Cardiolipina em doenças neurodegenerativas: caracterização de produtos oxidados e de proteínas modificadas em um modelo de Esclerose Lateral Amiotrófica

Resumo

A cardiolipina é o principal glicerofosfolipídio encontrado na membrana interna da mitocôndria, e possui um papel importante na estrutura e na função desta organela. A oxidação da cardiolipina está relacionada à ativação da apoptose celular, no desenvolvimento e na progressão de vários processos patológicos. A esclerose lateral amiotrófica (ELA), uma doença neurodegenerativa progressiva e fatal caracterizada pela morte preferencial de neurônio motor, também está relacionada à disfunção mitocondrial, contudo, não está esclarecido o papel da cardiolipina nesse processo. Deste modo, o presente estudo consiste em (I) realizar uma análise global do perfil lipídico; (II) analisar em detalhes as alterações na composição do perfil de ácido graxos da estrutura da cardiolipina e caracterizar possíveis produtos derivados de sua oxidação em mitocôndrias isoladas, além de (III) caracterizar modificações estruturais em proteínas resultante da interação entre citocromo c e hidroperóxidos de cardiolipina. Como modelo de estudo serão utilizados cultura de neuroblastomas SH-SY5Y e cérebro de ratos transgênicos com a mutação G93A modelo para ELA. Para os estudos de caracterização da fração lipídica e proteica, serão utilizados técnicas altamente sensíveis e específicas de detecção e quantificação como o cromagotrafia líquida acoplada a espectrometria de massas. Assim, espera-se esclarecer se há alterações no perfil da cardiolipina e de fosfolipídios totais na mitocôndria, bem como seus produtos de oxidação, e identificar possíveis implicações biológicas dessas alterações no desenvolvimento e progressão de doenças neurodegenerativas, em particular no processo de morte celular envolvendo o citocromo c. (AU)