Estudos estruturais das proteínas envolvidas na necrose muscular local em acidentes botrópicos

Resumo

O envenenamento ofídico é um problema de saúde pública em muitos países tropicais e subtropicais e está incluso na lista das Doenças Tropicais Negligenciadas pela Organização Mundial da Saúde. Na América Latina, destacam-se os acidentes causados por serpentes do gênero Bothrops, já que este gênero é responsável por cerca de 85% dos acidentes reportados nesta região. Um dos principais problemas associados ao envenenamento botrópico é o proeminente dano local causado pela picada destas serpentes, sendo que podemos destacar algumas classes de proteínas merecem destaque neste cenário. Uma delas são as fosfolipases A2 (PLA2s) e PLA2s-homólogas, que atuam diretamente na membrana da célula muscular, causando lesão nas mesmas. Outro exemplo são metaloproteases (MPs), que atuam em diferentes componentes da membrana basal de vasos sanguíneos, causando hemorragia. Neste trabalho, propomos estudos biofísicos (calorimetria de titulação isotérmica, espalhamento de raios X a baixo ângulo e cristalografia de raios X) e funcionais com estas classes de proteínas, visto que as lesões causadas por elas não podem ser prevenidas ou revertidas pela administração do soro antiofídico. Realizaremos estudos estruturais com complexos formados entre toxinas das classes acima citadas e inibidores já conhecidos na literatura, tanto para as PLA2s-homólogas e metaloproteases de classes I e III, visando uma melhor compreensão das bases estruturais que levam à inibição destas toxinas. Baseado nisso, temos o intuito de identificar possíveis novos ligantes candidatos a inibidores de ambos os grupos de proteínas mostrados aqui, as quais causam a miotoxidade em acidentes botrópico.