Implementação de ensaios in vitro de permeação e metabolismo para novas moléculas candidatas à fármacos

Resumo

A constatação de propriedades farmacocinéticas inadequadas e toxicidade elevada constituem mais de 50% das causas de interrupção no desenvolvimento de alternativas terapêuticas para o homem. Assim, a farmacocinética deve ser avaliada o quanto antes no desenvolvimento de fármacos, para que o aperfeiçoamento simultâneo do perfil farmacocinético e da potência farmacológica possa resultar num candidato mais promissor ao uso terapêutico. O conhecimento prévio de uma série de características do candidato a fármaco como capacidade de permeação e susceptibilidade ao metabolismo, proporciona o planejamento adequado dos primeiros estudos de farmacocinética em modelos animais e pode direcionar a seleção destes modelos, das vias de administração apropriadas assim como auxiliar a interpretação dos resultados obtidos nos estudos in vivo. O modelo de monocamadas de células Caco-2 mimetiza a parede intestinal em diversos aspectos e sua relevância para o desenvolvimento de fármacos é reconhecida pelas principais agências reguladoras, que o indicam como teste preditivo para a absorção oral de fármacos. O ensaio de metabolismo in vitro pode ser realizado com células ou frações celulares do modelo animal no qual se planeja realizar o ensaio de farmacocinética, ou com células ou frações celulares humanas, permitindo a correlação dos clearances observados in vitro e in vivo para o modelo animal e o calculo do clearance humano previsto.O presente projeto tem como objetivo implementar o modelo de monocamadas de células Caco-2 e ensaios de metabolismo in vitro no Laboratório do grupo de Pesquisa da FCFAr/UNESP para obtenção de informações relevantes à fundamentação do planejamento dos ensaios pré-clínicos, de forma a acelerar as avaliações do perfil farmacocinético das novas moléculas candidatas a fármacos e selecionar dentre estas o(s) candidato(s) com características mais apropriadas para a continuidade dos estudos pré-clínicos. Para a implementação do modelo de monocamadas Caco-2 foram selecionadas os derivados ftalimídicos LAPDESF-SCD03 e LAPDESF-SCD04 e para a implementação dos ensaios de metabolismo in vitro foram selecionados as moléculas GQ-11, GQ-19 e GQ-177. Após implementação, os ensaios supracitados constituirão os ensaios preliminares ao planejamento de ensaios pré-clínicos de todas as moléculas candidatas a fármacos estudadas pelo grupo de pesquisa da FCFAr/UNESP. (AU)