Estimulação cerebral profunda e Doença de Parkinson: controle da neuroinflamação como alvo terapêutico

Resumo

A Doença de Parkinson (DP) é uma doença neurodegenerativa complexa caracterizada pela perda progressiva de neurônios dopaminérgicos, a qual é mediada por disfunção mitocondrial, apoptose, estresse oxidativo, ativação microglial e resposta inflamatória. A DP gera sintomas motores e não-motores, sendo seus tratamentos eminentemente sintomáticos. Os tratamentos se iniciam com uma abordagem farmacológica efetiva que evolui negativamente gerando complicações extremas, sendo que nessa fase o padrão ouro de tratamento é a estimulação cerebral profunda (ECP) do núcleo subtalâmico (NST), que traz benefícios bastante evidentes frente aos sintomas motores e não-motores. Nesse projeto nós pretendemos demonstrar a relação entre prevenção de disfunção mitocondrial, controle de resposta inflamatória e neuroplasticidade neuronal com o efeito terapêutico da ECP-NST em modelo experimental de DP. Para tanto, iremos avaliar o efeito da ECP-NST em ratos com lesão nigroestriatal induzida por 6-OHDA estriatal frente às respostas motora (rotação e imobilidade), nociceptiva (hiperalgesia mecânica) e depressiva (nado-forçado). Iremos avaliar o déficit dopaminérgico com a marcação para tirosina hidroxilase na substância negra (SN) e com o teste de rotação induzido por apomorfina. Avaliaremos a disfunção mitocondrial, morte neuronal, padrão de ativação neuronal e glial, assim como inflamassoma e resposta inflamatória na SN, estriado, globo pálido interno e córtex motor primário na vigência e ausência de ECP-NST. Nós hipotetizamos que a ECP será capaz de modular a disfunção mitocondrial e consequentemente retardar a morte neuronal ao modular a resposta inflamatória em áreas comprometidas na DP. Com desse trabalho pretendemos elucidar o mecanismo de ação da ECP, focando na neuroinflamação, com o intuito de nortear o aprimoramento de intervenções terapêuticas mais efetivas aos pacientes com DP.