Avaliação de painéis gênicos baseados em sequenciamento de nova geração aplicados ao diagnóstico diferencial de neoplasia endócrina tipo 1 e na análise de correlações genótipo-fenótipo.

Resumo

A neoplasia endócrina múltipla tipo 1 (MEN1) é uma doença genética, de herança autossômica dominante que predispõe ao desenvolvimento de tumores na hipófise, paratireoide e pâncreas/duodeno endócrinos. Entretanto, tumores acometendo outros tecidos endócrinos-não endócrinos têm sido reportados. Com isto, tem-se observado um número crescente de pacientes com associações de tumores suspeitos para MEN1 que não encontram os critérios diagnósticos previamente estabelecidos. Além disto, novas síndromes genéticas de predisposição ao desenvolvimento de neoplasias endócrinas foram descritas com fenótipos se sobrepondo ao de MEN1 (MEN1-like). Além do gene MEN1, associado com a maioria dos casos de MEN1, vários novos genes (CDKN2B/p15, CDKN2C/p18 CDKN1A/p21, CDKN1B/p27Kip1 e AIP) foram associados com fenótipo MEN1-like, ampliando a necessidade da análise genética para o diagnóstico diferencial de MEN1. Com a expansão do espectro clínico, aumento de pontos de intersecções clínicas entre síndromes genéticas e do espectro de mutações e de genes relacionados, torna-se necessário estabelecer condições para que estes múltiplos genes sejam incorporados na prática clínica e auxiliem na definição do diagnóstico, manejo clínico e aconselhamento genético destas síndromes. Embora "Guidelines" tenham recomendado a análise do gene MEN1 e de genes MEN1-relacionados para um número crescente de condições clínicas, a introdução destas análises não tem sido possível na prática clínica pelas dificuldades associadas com a técnica de sequenciamento Sanger (SS). Também, nenhuma correlação genótipo-fenótipo foi documentada em famílias com mutação germinativa MEN1. Não há estudos avaliando se os novos genes MEN1-relacionados interferem no fenótipo de famílias com mutação germinativa MEN1. Neste estudo, avaliaremos o uso de um painel genético amplo englobando, tanto genes associados com o fenótipo MEN1 como genes associados com mutações germinativas ocorrendo em pacientes com tumores endócrinos MEN1-relacionados aparentemente esporádicos ou em famílias com síndromes genéticas de predisposição ao desenvolvimento de tumores em órgãos MEN1-relacionados. Este painel será desenvolvido usando a técnica de NGS (Next-Generation Sequencing). O NGS é uma nova ferramenta de sequenciamento genético superior ao SS por ser mais custo-efetiva, deter maior capacidade e velocidade de geração de dados e maior cobertura de leitura gênica, podendo incluir regiões promotoras, intrônicas e regulatórias. Com este painel genético pretende-se: 1) assegurar, na prática clínica, a análise genética não somente de casos com MEN1 familial como de pacientes com MEN1 esporádica, de casos atípicos ou suspeitos de MEN1 e de indivíduos com tumores MEN1-relacionados aparentemente esporádicos; 2) selecionar os subgrupos de pacientes com maior potencial de serem beneficiados por esta técnica; 3) identificar adequadamente os pacientes a serem direcionados para análises genéticas adicionais como MLPA ou exomas/genomas; 4) investigar possíveis interações de genes MEN1-relacionados no fenótipo de pacientes/famílias com mutação germinativa MEN1 documentada; 5) possibilitar, em nosso Serviço, o diagnóstico gênico de várias síndromes genéticas que tem tumores MEN1-relacionados. A casuística inicial será representada por: 1) 250 portadores de mutação germinativa MEN1 para estudo de correlação genótipo-fenótipo e por; 2) pelo menos 200 pacientes com fenótipo de MEN1 esporádica ou com suspeita clínica de MEN1 ou com tumores MEN1-relacionados aparentemente esporádicos suspeitos para MEN1 para definição de diagnóstico genético por NGS. (AU)