Estudo da Contribuição da Proteína Inibidora de Apoptose Survivina nos Efeitos da Prodigiosina e Derivados em Linhagens de Melanoma

Resumo

A crescente incidência de câncer de pele do tipo melanoma, bem como sua resistência à terapia antineoplásica convencional, faz com que ele seja uma das questões mais desafiadoras em oncologia, com isso a busca por novos fármacos é constante. Os produtos naturais marinhos são importante fonte de agentes atineoplásicos. A prodigiosina é um bioproduto bacteriano, isolado a partir de diversas espécies de bactérias tanto gram-negativas quanto gram-positivas, que demonstrou capacidade anti-proliferativa em diversas linhagens tumorais e redução na expressão de survivina em linhagens de câncer de mama. A survivina é uma proteína inibidora de apoptose, com baixa expressão em tecidos normais, mas altamente expresso nos tumores, além de estar relacionada à resistência a quimioterapia. A partir da prospecção de bactérias produtoras de compostos bioativos no litoral brasileiro, nosso grupo de pesquisa isolou quatro prodigininas: prodigiosina (m/z 324.2059 [M + H]+), ciclononilprodigiosina (m/z 364,2294 [M + H]+), nonilprodigiosina (m/z 366,2453 [M + H]+) e metilciclooctilprodigiosina de microorganismos marinhos. Estudos preliminares em nosso laboratório demonstraram que a prodigiosina e seus derivados apresentam citotoxicidade em duas linhagens de melanoma: SkMel 19 (mutação em BRAFV600E) e SkMel 147 (mutação em NRAS), sendo mais ativa na linhagem SkMel 19. Os genes mutados nessas linhagens são componentes fundamentais da via MAPK, que participa dos processos normais de crescimento e sobrevida das células, e a mutação nos mesmos leva a ativação constitutiva da via, causando proliferação exacerbada. Este trabalho visa caracterizar os efeitos da destas prodigininas em linhagens de melanoma com mutação em BRAF/NRAS e a participação da survivina nos efeitos obesrvados. Para isso utilizaremos testes de citotoxicidade e analisaremos se há modulação por parte da prodigiosina e derivados na expressão de genes da via MAPK e survivina nas linhagens celulares de melanoma.